Tumori vescicali del cane e del gatto

Le neoplasie spontanee della vescica nel cane sono prevalentemente tumori maligni di origine epiteliale tra cui spicca per frequenza il carcinoma delle cellule di transizione (Fig. 1) che spesso si localizza al trigono vescicale. Altri istotipi segnalati sono l’adenocarcinoma, il carcinoma squamoso, il carcinoma indifferenziato, seguiti dalle neoplasie mesenchimali, tra cui spiccano il rabdomiosarcoma e il fibrosarcoma_^1,2
Le neoplasie vescicali del gatto sono state descritte anche se sembrano meno frequentemente riscontrate nella pratica clinica. Anche in questa specie le neoplasie maligne, soprattutto di origine epiteliale, sono maggiormente rappresentate rispetto a quelle di origine mesenchimale (di solito a comportamento benigno) mentre, a differenza del cane, tra le possibili neoplasie devono essere considerati anche i linfomi primitivi della vescica._³

I tumori uretrali originano dall’uretra e non è sempre facile capire se siano primariamente dell’uretra o siano primitivi della vescica con secondario coinvolgimento uretrale. Anche in questo caso i tumori epiteliali sono maggiormente rappresentati, soprattutto il carcinoma delle cellule di transizione. _⁴

EZIOLOGIA E PATOGENESI
L’eziologia dei tumori vescicali canini non è stata accertata in modo definitivo anche se numerosi studi al riquardo fanno pensare ad una eziologia multifattoriale._⁵ I fattori di rischio identificati ad oggi sono: esposizione a erbicidi e pesticidi topici, obesità, possibile somministrazione di ciclofosfamide, sesso feminile e razza._{^{1,2, 6-8}}

Relativamente all’esposizione a erbicidi e insetticidi, nello studio di Glickman et al_⁷ è stato osservato che cani di razza Scottish terrier notoriamente geneticamente predisposti allo sviluppo di carcinomi delle cellule di transizione della vescica hanno più probabilità di sviluppare un tumore vescicale epiteliale se esposti ad erbicidi impiegati in prati e giardini, mentre non è stato osservata, almeno in questo studio, alcuna correlazione statisticamente significativa con l’esposizione a insetticidi._⁷

Relativamente alla possibile associazione tra uso di insetticidi (esempio, prodotti per il controllo dell’infestazione da pulci), uno studio recente non riscontra alcuna associazione tra carcinoma delle cellule di transizione della vescica e uso di prodotti antipulci tipo “spot-on” in cani predisposti all’insorgenza di questi tumori._⁸ Infine, in uno studio è stato osservato che l’assunzione di una dieta ad alto contenuto di vegetali somministrata tre volte alla settimana in cani di razza esposti allo sviluppo di neoplasie vescicali ne riduce la probabilità di sviluppo._⁹

I carcinomi delle cellule di transizione della vescica si sviluppano prevalentemente a carico della regione del trigono,_^1,10,11 sia come lesioni papillari esofitiche, sia come ispessimento della parete che può causare parziale o completa ostruzione delle vie urinarie.

EPIDEMIOLOGIA
I tumori della vescica possono potenzialmente svilupparsi in tutte le razze canine e feline.  Nel cane le razze ritenute a rischio sono in ordine di probabilità Scottish terrier, Shetland sheepdog, Beagle, Wirehaired fox terrier, West highland white terrier._¹ Sempre nel cane il sesso femminile è il più colpito rispetto a quello maschile con un rapporto di 1,7:1 _^1,2 fino a 1,95:1 _¹¹

Nella specie felina, nelle poche casistiche pubblicate il sesso maschile sembra essere maggiormente rappresentato._³

In entrambe le specie i pazienti che sviluppano un tumore vescicale sono generalmente adulti anziani anche se tumori di origine mesenchimale sono più frequentemente segnalati nei soggetti di giovane età. ^12-15

I tumori vescicali possono andare incontro sia a metastasi dei linfonodi regionali che a distanza. Al momento della diagnosi le metastasi più frequentemente osservate sono quelle linfonodali (10,5 -16%)_^5,10, mentre le metastasi a distanza sono state identificate alla morte nel 56% dei pazienti in uno studio su 102 casi_⁵ .

La maggior parte dei tumori vescicali, soprattutto i carcinomi delle cellule di transizione, sono stati classificati dopo valutazione ecografica e/o cistoscopica in base alla classificazione della World Health Organization_¹ come T2, mentre in piccola percentuale come  T3. _^1-10

Tabella 1. Stadiazione clinica TNM dei tumori vescicali canini

SEGNI E SINTOMI
I cani affetti da tumore vescicale e in particolare da carcinomi delle cellule di transizione possono presentarsi con ematuria, disuria, pollachiuria e meno frequentemente zoppia secondaria a coinvolgimento dello scheletro assiale e appendicolare. Non è ecsluso che la neoplasia vescicale possa essere un reperto occasionale in corso di esame ecografico dell’addome. I pazienti affetti da tumore vescicale possono inoltre presentare, in corso di visita clinica e in particolare all’esporazione rettale, ispessimento della regione del trigono e dell’uretra (questo è possibile nella femmina) o aumento dei linfonodi iliaci, mentre è veramente infrequente riuscire a evidenziare una massa vescicale alla semplice palpazione manuale dell’addome.

ESAMI DIAGNOSTICI
Per quanto segni e sintomi possano orientare verso un sospetto clinico di neoplasia vescicale la diagnosi di certezza (citologica e/o  istologica) rappresenta sempre un obbligo affinché sia possibile insitituire un approccio diagnostico necessario a stadiare la relativa malattia neoplastica da un punto di vista locale (T), loco-regionale linfonodale (N) e a distanza (M).

L’esame ecografico dell’addome spesso consente di emettere un forte sospetto diagnostico di neoplasia vescicale (Fig. 2)._¹⁷

In questi casi per ridurre al minimo eventuali falsi positivi è fortemente suggerito eseguire l’esame ecografico con vescica distesa. Se il paziente si presenta con vescica vuota si consiglia di distenderla previo cateterismo con 8 ml/kg (eseguirlo con cura e non forzando in presenza di masse al trigono per il rischio di rotture e sanguinamento)._¹ Sempre con l’esame ecografico è possibile verificare sia il T che N della stadiazione clinica (Fig. 2) Il completamento della stadiazione clinica può avvelersi della tomografia computerizzata a raggi X del torace (TCX). Tuttavia la tomografia computerizzata “total body” può rappresentare un ottimo strumento per la stadiazione del paziente e per una migliore classificazione/studio della malattia locale prima dell’eventuale intervento chirurgico. Per quanto poco utilizzato, il radiogramma dell’addome con cistografia ascendente con doppio contrasto rappresenta, seppur indaginoso, un possibile ausilio diagnostico per la diagnosi di malattia locale.

Gli esami appena indicati non ci permettono tuttavia di ottenere una diagnosi di certezza, pertanto a prescindere dalla loro indubbia utilità nella stadiazione del tumore vescicale è prioritario, prima di sottoporre un paziente ad esame tomografico computerizzato, disporre di una diagnosi citologica/istologica.

La diagnosi di certezza può essere ottenuta mediante esame citologico delle urine oppure mendiante esame citologico della massa uretrale. E’ imperativo ricordare  che l’esecuzione di una centesi vescicale per prelevare urine in pazienti potenzialmente affetti da tumore vescicale o citologie eco-TCX guidate espone il paziente a potenziale disseminazione del tumore lungo il tragitto compiuto dall’ago._^18-19 Per ridurre il rischio di disseminazione si consiglia di ottenere campioni di urine mediante cateterismo uretrale oppure ottenere materiale della lesione mediante cateterismo o mediante “pinch biopsy” sotto guida cistoscopia, eseguita ovviamente in narcosi. L’esecuzione del prelievo mediante cateterismo deve essere valutata con molta attenzione per evitare di produrre traumatismi iatrogeni della vescica stessa._¹

L’approccio celiotomico e cistotomico per l’esecuzione di prelievi bioptici è previsto, ma va valutato attentamente con il proprietario visto che si tratta di un vero e proprio intervento. Tuttavia non va precluso in pazienti canini che arrivano con ostruzione completa delle vie urinarie. In questi casi l’approccio celiotomico e cistotomico avrebbe sia un intento diagnostico che terapeutico palliativo perché consentirebbe di applicare un catetere in sede prepubica_²⁰ che permetterebbe di risolvere momentaneamente l’urgenza per consentire di eseguire la diagnosi, la stadiazione della malattia, la programmazione  della terapia  (chirugica vs chemioterapica vs radioterapica) e la definizione della prognosi. In alternativa a questa procedeura in presenza di ostruzioni maligne delle basse vie urinarie può aver senso pensare alla applicazioni di stent uretrali._^21,22

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Le possibili diagnosi differenziali sono:

• Uretriti/ cistiti granulomatose
• Cistolitiasi
• Cistiti polipoidi

TRATTAMENTO
Le opzioni terapeutiche per il trattamento dei tumori vescicali sono prevalentemente chirurgiche, radioterapiche e chemioterapiche.

Chirurgia
L’exeresi chirurgia dei tumori vescicali si è rilevata essere di bassa utilità nel produrre un risultato oncologico accettabile in presenza di carcinomi vescicali delle cellule di transizione localizzati al trigono. In effetti, oltre alla oggettiva difficoltà di ottenere margini puliti, spesso il tumore vescicale si ripresenta come recidiva d’organo dato che alcuni cani presentano carcinomi delle cellule di transizione multipli; questo in accordo a quando osservato in medicina umana dove ad essere potenzialmente esposto alla carcinogenesi è l’intero organo._²³ Malgrado questo l’approccio chirurgico in questa sede può costringere all’intera ablazione del trigono vescicale e della vescica con coseguente trasposizione degli ureteri a livello di colon discendente oppure nella femmina alla loro trasposizione in utero/vescica. Condizioni queste che si possono tradurre in un postoperatorio complesso caratterizzato da ureteriti e nefriti ascendenti nonché da incontinenza urinaria. Di recente in un piccolo numero di pazienti è stata descritta una tecnica che consente la completa rimozione  del trigono vescicale con reimpianto degli ureteri nella medesima vescica. _²⁴

Per quanto lo scopo terapeutico chirurgico non sia direttamente correlabile all’outcome oncologico, l’utilizzo di stent uretrali nella gestione dei pazienti canini con ostruzione delle vie urinarie rappresenta una valida opzione alternativa al catetere cistostomico in presenza di emergenze urologiche, offrendo al paziente la possibilità di migliorare la sua qualità di vita in attesa e durante l’esecuzione della stadi azione e delle terapie citoreduttive come chemioterapia e radioterapia._²¹  Nel lavoro di Weiss il basso numero di casi e il carattere di urgenza con cui sono stati utilizzati non fornisce dati sufficienti per esprimere alcun parere sul risultato oncologico._²¹

L’utilizzo della tecnologia laser per la rimozione dei tumori vescicali, pur non apportando vantaggi in termini di sopravvivenza ha mostrato una riduzione delle complicanze postoperatorie, anche se gli studi su questo specifico aspetto della chirurgia dei tumori vescicali scarseggiano._²⁵

Seppur meno frequenti i carcinomi delle cellule di transizione della vescica localizzati all’apice possono godere di un intervento relativamente semplice quale la cistectomia parziale, che tuttavia potrebbe non prevenire una recidiva d’organo proprio per la predisposizione del paziente stesso a sviluppare tumori vescicali.

Radioterapia
La radioterapia è stata impiegata in passato nel trattamento dei tumori della vescica soprattutto in sede intraoperatoria, anche se sono state osservate molte complicanze, quali incontinenza urinaria, cistiti, pollachiuria e stranguria che hanno diminuito la qualità di vita del paziente._²⁶ Più recentemente uno studio ha proposto la somministrazione di mitoxantrone, piroxicam e radioterapia dimostrando che una modulazione della somministrazione delle radiazioni consentiva di ridurre l’incidenza delle complicanze anche se la quantità di vita assicurata non risultava aumentata rispetto ad altri protocolli eseguiti con sola chemioterapia._²⁷

Chemioterapia
Diversi protocolli sono stati proposti per il trattamento dei tumori vescicali e in particolare molti studi si sono ovviamente concentrati sull’attività terapeutica in presenza di carcinomi delle cellule di transizione vescicali. L’utilizzo degli inibitori delle cicloossigenasi 1 e 2 è spesso descritto in associazione ai diversi chemioterapici come cisplatino, carboplatino, mitoxantrone. L’inibitore delle cicloossigensi più frequentemente  riportato in lettatura è il piroxicam.

Ad oggi, pur essendo disponibili differenti protocolli, è stato decretato che l’impiego del cisplatino in associazione o meno a piroxicam, pur mostrando convincenti risultati oncologici riporta tossicità renali inaccettabili._²⁸

Per una migliore comprensione dei risultati ottenuti con l’utilizzo di chemioterapia  nel trattamento dei carcinomi delle cellule di transizione della vescica in studi clinici si riporta  qui di seguito una tabella riassuntiva.

Tabella 2. Risultati ottenuti con l’utilizzo di chemioterapia  nel trattamento dei carcinomi delle cellule di transizione della vescica. *CR (Remissione Completa caratterizzata dalla scomparsa macroscopica del tumore); PR (Remissione parziale: riduzione delle dimensioni del tumore dal 50%  in su ma con neoplasia sempre visibile in assenza di nuove lesioni).

La tabella  proposta ha solo uno scopo  riassuntivo. Sicuramente  i protocolli con carboplatino, mitoxantrone e di recente segnalazione con la gemcitabina sembrano mostrare  buoni risultati clinici  con basse tossicità, per quanto nessuno di questi prevalga sugli altri.

PROGNOSI
La prognosi per i tumori vescicali,  soprattutto se  trattasi di carcinomi delle cellule di transizione,  sembra essere sfavorevole dato che meno del 20% dei pazienti trattati sopravvive ad un anno malgrado le terapie chirurgiche, chemioterapiche e radioterapiche impiegate.

Bibliografia

1. Knapp DW. Tumors of the urinary system. In: Withrow SJ, VailDM, eds. Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology.4th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 649–658, 2007.
2. Mutsaers AJ, Widmer WR, Knapp DW. Canine transitional cell carcinoma. J Vet Intern Med, 17:136–144, 2003.
3. Wilson HM, Chun R, Larson VS, et al. Clinical signs, treatments, and outcome in cats with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: 20 cases (1990-2004). J Am Vet Med Assoc, 231(1):101-6, 2007.
4. Davies JV,  Read HM. Urethral tumours in dogs. J Small Anim Pract, 31:131-136, 1990.
5. Knapp DW, Glickman NW, Denicola DB, et al. Naturally-occurring canine transitional cell carcinoma of the urinary bladder A relevant model of human invasive bladder cancer. Urol Oncol, 5(2):47-59, 2000.
6. 6.Glickman NW,  Schofer FS,  McKee IJ. Epidemiologic study of insetticide exsposure, obesity, and risk of bladder cancer in household  dogs.  J toxicology Environ  Health, 28:407-414, 1989.
7. 7.Glickman LT, Raghavan M, Knapp DW, et al. Herbicide exposure and the risk of transitional cell carcinoma of the urinary bladder in Scottish Terriers. J Am Vet Med Assoc, 224:1290-7, 2004.
8. 8.Raghavan M, Knapp DW, Dawson MH, et al. Topical flea and tick pesticides and the risk of transitional cell carcinoma of the urinary bladder in Scottish Terriers.J Am Vet Med Assoc 225:389-94, 2004.
9. Raghavan M, Knapp DW, Bonney PL, et al. Evaluation of the effect of dietary vegetable consumption on reducing risk of transitional cell carcinoma of the urinary bladder in Scottish Terriers.J Am Vet Med Assoc, 227:94-100, 2005.
10. Marconato L, Zini E, Lindner D, et al. Toxic effects and antitumor response of gemcitabine in combination with piroxicam treatment in dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder.J Am Vet Med Assoc, 238:1004-10, 2011.
11. 11.Norris AM, Laing EJ, Valli VE, et al. Canine bladder and urethral tumors: a retrospective study of 115 cases (1980-1985). J Vet Intern Med,  6:145-53, 1992.
12. 12.Bae IH, Kim Y, Pakhrin B, et al. Genitourinary rhabdomyosarcoma with systemic metastasis in a young dog.Vet Pathol, 44:518-20, 2007.
13. 13.Olausson A, Stieger SM, Loefgren S, et al. A urinary bladder fibrosarcoma in a young dog. Vet Radiol Ultrasound, 46:135-8, 2005.
14. Kuwamura M, Yoshida H, Yamate J, et al. Urinary bladder rhabdomyosarcoma (sarcoma botryoides) in a young Newfoundland dog. J Vet Med Sci, 60:619-21, 1998.
15. Kim DY, Hodgin EC, Cho DY, et al. Juvenile rhabdomyosarcomas in two dogs.Vet Pathol, 33:447-50, 1996
16. Owen LN: TNM classification of tmours in domestic animals. Geneva, 1980, World Health Organization .
17. 17.Hume C, Seiler G, Porat-Mosenco Y, et al. Cystosonographic measurements of canine bladder tumours.Vet Comp Oncol,  8:122-6, 2010.
18. 18.Nyland TG, Wallack ST, Wisner ER. Needle-tract implantation following us-guided fine-needle aspiration biopsy of transitional cell carcinoma of the bladder, urethra, and prostate. Vet Radiol Ultrasound, 43:50-3, 2002
19. Vignoli M, Rossi F, Chierici C, et al. Needle tract implantation after fine needle aspiration biopsy (FNAB) of transitional cell carcinoma of the urinary bladder and adenocarcinoma of the lung.Schweiz Arch Tierheilkd, 149(7):314-8, 2007.
20. Smith JD, Stone EA, Glison SD.  Placement of a permanent cystostomy catheter to relieve urine outflow obstruction in dogs with transitional  cell carcinoma. J Am Vet Med Assoc, 206:496-499, 1995.
21. 21.Weisse C, Berent A, Todd K, et al. Evaluation of palliative stenting for management of malignant urethral obstructions in dogs.J Am Vet Med Assoc, 229:226-34, 2006.
22. 22.Christensen NI, Culvenor J, Langova V. Fluoroscopic stent placement for the relief of malignant urethral obstruction in a cat.Aust Vet J, 88:478-82, 2010.
23. Fair  WR, Fuks ZY, Scher HI. Cancer of bladder. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA editors: Principles and practice of oncology, ed 4, Philadelphia, 1993, JB Lippincott.
24. Saulnier-Troff FG, Busoni V, Hamaide A.A technique for resection of invasive tumors involving the trigone area of the bladder in dogs: preliminary results in two dogs. Vet Surg, 37:427-37 2008.
25. Upton ML, Tangner CH, Payton ME. Evaluation of carbon dioxide laser ablation combined with mitoxantrone and piroxicam treatment in dogs with transitional cell carcinoma. J Am Vet Med Assoc, 228:549-52, 2006.
26. Walker M, Breider M. Intraoperative radiation therapy canine bladder cancer. Vet Radiol, 28: 200-204, 1987.
27. Poirer VJ, Forrest LJ, Adam WM et al. Piroxicam, mitoxantrone, and coarse fraction radiation therapy for the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder in 10 dogs : a pilot study. J Am Anim Hosp Assoc, 40: 131-136, 2004.
28. Greene SN, Lucroy MD, Greenberg CB, et al. Evaluation of cisplatin administered with piroxicam in dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Am Vet Med Assoc, 231:1056-60, 2007.
29. Chun R, Knapp DW, Widmer WR, et al . Cisplatin treatment of transitional cell carcinoma of the urinary bladder in dogs: 18 cases (1983-1993). J Am Vet Med Assoc, 209:1588-91, 1996.
30. Moore AS, Cardona A, Shapiro W, et al. Cisplatin (cisdiamminedichloroplatinum) for treatment of transitional cell carcinoma of the urinary bladder or urethra. A retrospective study of 15 dogs. J Vet Intern Med,  4:148-52, 1990.
31. Knapp DW, Richardson RC, Chan TC, et al. Piroxicam therapy in 34 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med, 8:273-8, 1994.
32. Chun, R, Knapp DW, Winder WR et al. Phase II clinical trial of carboplatin in canine transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med 11:279-283, 1997
33. Mohammed SI, Craig BA, Mutsaers AJ, et al. Effects of the cyclooxygenase inhibitor, piroxicam, in combination with chemotherapy on tumor response, apoptosis, and angiogenesis in a canine model of human invasive urinary bladder cancer. Mol Cancer Ther. 2:183-8, 2003.
34. Boria PA, Glickman NW, Schmidt BR, et al. Carboplatin and piroxicam therapy in 31 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Vet Comp Oncol, 3:73-80, 2005.
35. Henry CJ, McCaw DL, Turnquist SE, et al. Clinical evaluation of mitoxantrone and piroxicam in a canine model of human invasive urinary bladder carcinoma. Clin Cancer Res, 9:906-11, 2003
36. Abbo AH, Jones DR, Masters AR, et al. Phase I clinical trial and pharmacokinetics of intravesical mitomycin C in dogs with localized transitional cell carcinoma of the urinary bladder J Vet Intern Med, 24:1124-30, 2010.