Terapia glucocorticoidea

I glucocorticoidi sono tra i farmaci più utilizzati (e usati in modo improprio) in medicina veterinaria. Nonostante l'uso estremamente diffuso di questa classe di farmaci, le informazioni scientifiche riguardanti la dose ottimale, l’intervallo di somministrazione, gli effetti fisiologici e farmacologici sono carenti in letteratura veterinaria. Pertanto, i protocolli di trattamento sono spesso estrapolati dalla medicina umana, da studi di laboratorio o sono il risultato dell'esperienza clinica. Una conoscenza ottimale degli effetti farmacologici, della potenza d’azione, degli effetti avversi e delle possibili controindicazioni dei glucocorticoidi di sintesi, metterebbe il clinico nelle condizioni di prendere decisioni oculate ed evitare il più possibile gravi complicazioni.

L’uso diffuso dei glucocorticoidi è strettamente legato ai loro effetti metabolici, antinfiammatori e immunosopressivi. Gli effetti metabolici sono di tipo catabolico e comprendono antagonismo dell’attività insulinica, aumento della sintesi di glicogeno e stimolo della gluconeogenesi. Elevate concentrazioni plasmatiche di glucocorticoidi possono determinare effetti indesiderati. Gli effetti antinfiammatori e immunosoppressivi sono estremamente complessi e prevedono l’interazione dei glucocorticoidi con diverse vie di segnalazione cellulare e mediatori dell’infiammazione. I glucocorticoidi inibiscono la sintesi e la secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) a livello ipofisario e dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), prodotto dall’ipotalamo, tramite un meccanismo di feedback negativo (Fig. 1). L’entità e la durata della soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA, hypothalamus-pituitary-adrenal) sono correlati alla dose, potenza, emivita e durata di somministrazione del glucorticoide di sintesi che si utilizza.

Il cortisolo (idrocortisone), prodotto fisiologicamente nella zona fascicolata della corteccia surrenalica, presenta proprietà sia glucocorticoidi che mineralcorticoidi grazie alla sua capacità di interagire con entrambi i tipi di recettori. Modifiche chimiche della molecola di cortisolo hanno permesso di produrre glucocorticoidi sintetici con maggiore attività glucocorticoide e minore attività mineralcorticoide. Le modificazioni della struttura molecolare hanno permesso inoltre di alterare il legame con le proteine plasmatiche ​​e il metabolismo epatico, prolungando così la durata d'azione delle molecole di sintesi.

FARMACODINAMICA
Meccanismo d'azione: l’attività dei glucocorticoidi può essere suddivisa in effetti genomici e non genomici (Fig. 2). L'effetto genomico classico è mediato dai recettori dei glucocorticoidi (GR, glucocorticoid receptors) citoplasmatici, appartenti alla superfamiglia dei recettori nucleari che include tutti i recettori degli steroidi.

I glucocorticoidi entrano nella cellula per diffusione passiva attraverso la membrana cellulare e, sebbene in minor misura, tramite un meccanismo di trasporto attivo. Successivamente, il complesso GR/glucocorticoide viene traslocato nel nucleo, dove attiva o reprime la trascrizione del gene bersaglio. Anche se le principali azioni dei glucocorticoidi sono mediate dal legame con il GR, alcuni effetti sono conseguenza del legame con un altro recettore nucleare, il recettore per i mineralcorticoidi (MR, mineralocorticoid receptor). Il meccanismo di attivazione trascrizionale meglio caratterizzato è l’interazione tra il complesso GR/glucocorticoide e specifici siti di legame del DNA (GRE, glucocorticoid response elements). Il legame con il GRE positivo induce la sintesi di proteine ​​antinfiammatorie e di proteine ​​regolatrici importanti per il metabolismo (ad es. enzimi coinvolti nella gluconeogenesi). Il processo mediato dal GRE positivo è anche chiamato “transattivazione” ed è considerato responsabile di numerosi effetti collaterali dei glucocorticoidi. Il legame con il GRE negativo porta all'inibizione della trascrizione genica (“transrepressione”) della pro-opiomelanocortina (il precursore dell’ACTH), dell'α-fetoproteina e del gene della prolattina, nonché della soppressione dei geni che codificano per molecole pro-infiammatorie, come l'interleuchina-1β (IL-1β) e interleuchina-2 (IL-2). Occorrono circa 30 minuti per l'attivazione del GR, il trasporto nucleare del complesso GR/glucocorticoide, il legame con le regioni promotrici e l'avvio della trascrizione e della traduzione. Sono necessarie ore o giorni affinché i cambiamenti a livello di cellula, di tessuto o di organismo diventino evidenti.

Oltre alla classica modalità di azione genomica, i glucocorticoidi possono esercitare effetti attraverso meccanismi non genomici. È stato evidenziato che alcuni degli effetti immunosoppressivi, antinfiammatori, e antiallergici si verificano troppo velocemente per essere regolati tramite un meccanismo trascrizionale. Rapidi effetti clinici possono essere osservati quando i glucocorticoidi vengono somministrati per via endovenosa o intra-articolare ad alte dosi. Sono stati descritti vari meccanismi responsabili degli effetti non genomici, come interazioni aspecifiche tra i glucocorticoidi e le membrane cellulari, effetti mediati dal GR citosolico e interazioni specifiche con un GR di membrana. È stato dimostrato che i glucocorticoidi ad alte concentrazioni presentano la capacità di intercalarsi nella membrana cellulare, modificando le loro proprietà fisiologiche e l’attività delle proteine transmembrana. Ciò ad esempio determina una riduzione del flusso di ioni calcio e sodio attraverso la membrana cellulare delle cellule immunitarie, contribuendo ad una rapida immunosoppressione e alla riduzione del processo infiammatorio. Il legame dei glucocorticoidi al GR citosolico porta all’attivazione di secondi messaggeri, che mediano risposte rapide; il GR citosolico è anche coinvolto nell'inibizione del rilascio di acido arachidonico, un mediatore essenziale per la crescita cellulare e varie reazioni metaboliche/infiammatorie. Il legame dei glucocorticoidi con un GR di membrana sembra essere coinvolto nel processo di apoptosi e nella mediazione dell’attività delle cellule del sistema immunitario. Il significato fisiologico degli effetti non genomici non è del tutto chiaro. Si presume che svolgano un ruolo importante durante lo stress quando la concentrazione di glucocorticoidi endogeni risulta essere elevata.

Effetti biologici: Il nome "glucocorticoide" deriva dalle parole "glucosio" e "corteccia" e si riferisce al ruolo dei glucocorticoidi nel metabolismo del glucosio e alla loro origine dalla corteccia surrenalica. I glucocorticoidi, tuttavia, hanno uno spettro di funzioni molto più ampio (Tabella 1), influenzano la maggior parte delle cellule del corpo e senza di essi un individuo non sarebbe in grado di far fronte ad un evento stressante.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Orale: il cortisolo (idrocortisone) e i glucocorticoidi sintetici sono efficaci per via orale e questa rappresenta la via di somministrazione elettiva per l’uso sistemico, ad eccezione delle situazioni di emergenza. Essa è infatti la via più sicura e più economica; gli svantaggi e limitazioni della via orale includono: vomito come risultato di irritazione della mucosa gastrica, assorbimento variabile a causa di vari fattori (per es., patologie gastroenteriche) e la necessità di cooperazione da parte dell’animale. La biodisponibilità orale risulta variabile nei diversi glucocorticoidi; è generalmente più alta per cortisolo, prednisolone e metilprednisolone; è più bassa invece per desametasone e molto bassa per triamcinolone e budesonide. Inoltre, se invece del prednisolone si utilizza il profarmaco (prednisone) saranno necessarie delle dosi maggiori per raggiungere l’effetto desiderato. Nei gatti, solo il 21% circa del prednisone somministrato per via orale si ritrova in circolo sotto forma di prednisolone. Non è chiaro se ciò sia conseguenza di un ridotto assorbimento gastrointestinale o di un deficit nel processo di attivazione epatico, ma questi elementi indicano che il prednisolone è preferibile al prednisone.

Parenterale: la maggior parte dei glucocorticoidi per uso parenterale sono sintetizzati in forma di esteri, ciò ne migliora la solubilità e ne prolunga la durata d’azione. Gli esteri idrosolubili dei glucocorticoidi sintetici possono essere somministrati per via endovenosa in modo da raggiungere concentrazioni elevate in tempi brevi. Invece, la somministrazione intramuscolare di esteri non idrosolubili consente di ottenere effetti prolungati. Il principale vantaggio della via parenterale è costituito dal fatto che l’assorbimento del farmaco è più prevedibile rispetto alla via orale, pertanto la dose prescelta risulta essere più accurata. Gli svantaggi di questa via di somministrazione includono la necessità di asepsi, dolore nel sito di inoculo e i costi maggiori.

Topica: i glucocorticoidi per uso topico, con indicazioni oftalmologiche o dermatologiche, sono disponibili in diverse formulazioni (per es., colliri, unguenti o shampoo). Nei pazienti con patologie che colpiscono le vie aeree i glucocorticoidi possono essere utilizzati per via inalatoria. La terapia topica permette di ottenere elevate concentrazioni del farmaco in una determinata zona con minori effetti collaterali sistemici. Tuttavia, i glucocorticoidi per uso topico possono essere in parte assorbiti, determinando gli stessi effetti avversi degli steroidi somministrati per via sistemica, così come la soppressione dell’asse HPA.

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE
La terapia con glucocorticoidi non è mai diretta nei confronti dell’agente eziologico, ad eccezione della terapia sostitutiva steroidea in pazienti con insufficienza corticosurrenalica. Infatti, i glucocorticoidi sono utilizzati con l’obiettivo di ridurre i processi patologici che vengono attivati in risposta ad una malattia, utilizzando la dose minima necessaria. Nelle situazioni di emergenza può essere utile iniziare con la somministrazione del farmaco per via endovenosa, per poi continuare la terapia per via orale. Le formulazioni di corticosteroidi deposito non sono raccomandate per l'uso di routine a causa della soppressione cronica dell’asse HPA, imprevedibili concentrazioni ematiche e incapacità di interrompere la terapia associata a tali prodotti. Come già detto in precedenza, i corticosteroidi sintetici variano in base alla loro attività glucocorticoide (antinfiammatoria) e mineralcorticoide, e alla durata della soppressione dell'asse HPA. Gli intervalli di dosaggio forniti devono essere considerati come linee guida e necessitano di essere adattati al singolo soggetto, infatti la sensibilità ai glucocorticoidi varia nei diversi individui. È opinione comune che i gatti necessitino di dosaggi di glucocorticoidi più alti rispetto ai cani. Questa idea è supportata da uno studio in cui è stato evidenziato che i gatti presentano meno GR rispetto ai cani, e che tali recettori possiedono una minore affinità di legame. Gli effetti fisiologici dei glucocorticoidi si manifestano a dosaggi molti più bassi rispetto agli effetti antinfiammatori e immunosoppressivi. Pertanto, prima di intraprendere una terapia steroidea il clinico avveduto dovrebbe stabilirne l’obiettivo (per es., terapia sostitutiva, riduzione dell’infiammazione, soppressione del sistema immunitario, o altro). Le principali applicazioni terapeutiche dei glucocorticodi possono essere riassunte in sei categorie:

1. Terapia sostitutiva steroidea: gli animali con insufficienza corticosurrenalica primaria o secondaria richiedono la terapia sostitutiva con glucocorticoidi, in quanto essi non sono in grado di produrli in modo adeguato. In caso di malattia primaria (morbo di Addison), la maggior parte dei pazienti necessita anche della terapia sostitutiva con mineralcorticoidi. Terapia sostitutiva significa fornire glucocorticoidi in quantità simili a quelle prodotte fisiologicamente dall’organismo. Il prednisolone è il preparato glucocorticoide più comunemente usato per la terapia sostitutiva ad una dose variabile da 0,1 a 0,25 mg/kg ogni 24 ore. Come già detto in precedenza, ogni paziente presenta una diversa tolleranza alla terapia corticosteroidea; i cani di grande taglia spesso mostrano una particolare sensibilità, mentre i gatti appaiono più resistenti. Pertanto, le dosi sostitutive sono soggettive e per evitare dosaggi eccessivi o insufficienti ci si basa, principalmente, sulle osservazioni del proprietario. Nei periodi di stress il fabbisogno di glucocorticoidi aumenta. In linea generale, si consiglia di incrementare la dose di 2-5 volte in caso di stress moderato e di 5-20 volte in caso di stress grave (ad es. intervento chirurgico).                                                                                          
2. Terapia antinfiammatoria: i disturbi infiammatori e allergici sono i motivi più comuni per l'uso dei glucocorticoidi. Se nessun trattamento specifico può essere iniziato o se questo risulta essere insufficiente, i glucocorticoidi possono aiutare a combattere i segni clinici. Tuttavia, la maggior parte dei casi di uso improprio di glucocorticoidi ricadono in questa categoria. Difatti, se al processo infiammatorio che si intende trattare si associa un processo infettivo, l'uso di glucocorticoidi può avere effetti deleteri perché l’infezione può progredire e il risultato può rivelarsi potenzialmente fatale. A causa degli effetti generali dei glucocorticoidi (ad es. riduzione della piressia, stimolazione del senso di appetito, sensazione di euforia e soppressione dei segni clinici di infiammazione), il medico può avere l'impressione di un miglioramento, mentre in realtà la malattia sta progredendo. Nel cane, la dose antinfiammatoria di prednisolone è compresa tra 0,5-1 mg/kg/die. Nel gatto, di solito si consiglia di somministrare una dose doppia rispetto al cane (da 1 a 2 mg/kg/die). Non appena i segni clinici sono sotto controllo, la dose deve essere ridotta alla concentrazione minima efficace. Il periodo di induzione varia generalmente da 5 a 7 giorni. Vi sono alcune controversie sul fatto che la dose giornaliera di prednisolone debba essere somministrata singolarmente o divisa in due somministrazioni. Poiché mancano studi a sostegno di entrambe le teorie, alcuni autori suggeriscono di avvalersi della singola somministrazione, in particolare negli animali difficili da trattare. I glucocorticoidi topici anziché sistemici possono rivelarsi utili in condizioni infiammatorie che colpiscono l'occhio, la cute, le vie respiratorie, il tratto gastrointestinale e le articolazioni. Gli steroidi topici riducono il processo infiammatorio locale, minimizzando gli effetti sistemici. I glucocorticoidi inalatori sono usati con nebulizzatori o inalatori predosati in pazienti con malattia infiammatoria cronica delle vie aeree. Essi hanno una biodisponibilità sistemica relativamente bassa data del loro scarso assorbimento e da un intenso metabolismo di primo passaggio epatico. Esempi sono fluticasone e budesonide, la cui potenza locale risulta essere estremamente alta.                                                                                                                                                                                                                                                    
3. Terapia immunosoppressiva: i glucocorticoidi rappresentano il caposaldo terapeutico della maggior parte delle malattie immunomediate. L'obiettivo della terapia immunosoppressiva è quello di raggiungere rapidamente la remissione della malattia, il che di solito richiede dosi elevate; successivamente, la dose viene ridotta lentamente fino alla dose minima efficace per mantenere la remissione. La formulazione elettiva è costituita dal prednisolone per via orale. Anche se, in situazioni acute o di emergenza, può essere indicata la somministrazione endovenosa di esteri idrosolubili di prednisolone o metilprednisolone. Le formulazioni deposito non consentono aggiustamenti della dose e non devono essere utilizzate. La dose iniziale di prednisolone orale è tipicamente 2-4 mg/kg/die nei cani e 2-8 mg/kg/die nei gatti. La dose viene generalmente suddivisa in due somministrazioni giornaliere, in base alla supposizione che ciò permetta di ridurre gli effetti collaterali sul tratto gastroenterico. In genere, i cani di grande taglia devono essere trattati con la dose inferiore dell'intervallo sopracitato. La dose più alta nei gatti (8 mg/kg/die) deve essere usata con estrema cautela. Alcuni clinici preferiscono utilizzare il desametasone per le prime somministrazioni, e dopodiché sostituirlo con il prednisolone orale. Non ci sono attualmente studi clinici che confermino alcun vantaggio di questo tipo approccio. Tuttavia, si rammenta che in caso di terapia immunosoppressiva con altri glucocorticoidi, il dosaggio deve essere calcolato in base alla potenza relativa del principio attivo rispetto al prednisolone (per es., 2 mg/kg di prednisolone equivalgono a circa 0,3 mg/kg di desametasone, quest'ultimo è infatti circa 7 volte più potente del prednisone/prednisolone). Si continua con dosi elevate di prednisolone per diversi giorni fino alla remissione; di solito ottenibile in 1-4 settimane. Successivamente, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente nell’arco di settimane o mesi (vedi “Protocollo di riduzione dei glucocorticoidi”). L'aggiunta di altri agenti immunosoppressivi può consentire di ottenere il controllo della patologia con dosi più basse di glucocorticoidi e di attuare una riduzione più rapida della dose.                                                                                                                                                                           
4. Terapia antineoplastica: il prednisolone è spesso incluso nei protocolli di chemioterapia, in associazione ad altri farmaci, per la sua attività citotossica. Ulteriori effetti desiderati del prednisolone sono la stimolazione dell'appetito e la riduzione di edema, infiammazione, nausea e vomito. Il prednisolone orale è anche usato per alleviare il dolore cronico causato dal processo neoplastico; la dose raccomandata è compresa tra 0,25-1 mg/kg nel cane e tra 0,5-1 mg/kg nel gatto. In caso di restrizioni finanziarie o di altro tipo, il prednisone/ prednisolone (dose iniziale, 2 mg/kg) viene talvolta utilizzato come singolo farmaco nei pazienti affetti da linfoma, con un possibile controllo della neoplasia per un arco di tempo di 1-2 mesi. Oltre al breve periodo di remissione, altri svantaggi includono gravi effetti collaterali e il rischio di compromettere la risposta ad una chemioterapia successiva. Inoltre, i glucocorticoidi inducono l'apoptosi dei linfociti neoplastici e possono interferire con la diagnosi; dovrebbero quindi essere utilizzati solo dopo aver effettuato la diagnosi. I glucocorticoidi possono anche essere usati in pazienti con ipercalcemia maligna e per aumentare le concentrazioni di glucosio ematico nei casi di insulinoma.                                 
5. Shock: diversamente dal passato, i glucocorticoidi ad alto dosaggio sono oggi menzionati soltanto nei protocolli per il trattamento dello shock anafilattico. Nell'uomo, il farmaco di prima linea con una rapida insorgenza d'azione è l’adrenalina, e sebbene i glucocorticoidi siano spesso usati, la loro insorgenza d'azione è considerata piuttosto lenta. Allo stesso modo, nei cani e nei gatti, l'adrenalina è il farmaco di scelta per il trattamento dell'anafilassi. Da notare che gli stessi glucocorticoidi possono causare reazioni allergiche e persino anafilassi. Nei pazienti umani con shock settico può essere presente un’insufficienza surrenalica relativa e la terapia con glucocorticoidi a basso dosaggio per alcuni giorni appare sicura e può sortire qualche beneficio nella risoluzione dello shock e per la sopravvivenza a breve termine. Benché un'insufficienza surrenalica relativa possa esistere anche in cani e gatti, la letteratura attuale risulta carente di studi riguardanti l'uso di glucocorticoidi a basso dosaggio in caso di shock settico. Pertanto, attualmente non è possibile formulare alcuna raccomandazione in merito.                                                                                                                                                                                                             
6. Malattie neurologiche: in passato i glucocorticoidi venivano raccomandati per il trattamento di lesioni cerebrali di origine traumatica per ridurre l'edema cerebrale. Tuttavia, nell'uomo, l’uso del metilprednisolone ad alte dosi è stato associato ad un aumento del tasso di mortalità. Attualmente, il loro uso sia nei pazienti umani che nei piccoli animali con lesioni cerebrali non è più raccomandato. In corso di traumi acuti del midollo spinale, si ritiene che il metilprednisolone sia in grado di eliminare i radicali liberi, se somministrato entro 8 ore dal momento dell'insulto. La dose iniziale suggerita di metilprednisolone sodio succinato è di 30 mg/kg seguita da boli ripetuti (15 mg/kg a 2 e 6 ore, quindi ogni 8 ore fino a 48 ore dal trauma). Tuttavia, si tratta di dosi molto elevate che hanno il potenziale di causare gravi effetti collaterali. Nei piccoli animali mancano dati a sostegno dell'uso di questo protocollo, per cui l’uso di glucocorticoidi nelle lesioni acute del midollo spinale è attualmente controverso. Inoltre, in un recente studio non è stato possibile evidenziare alcun vantaggio nell’utilizzo del metilprednisolone sodio succinato in cani con trauma spinale acuto.

EFFETTI AVVERSI
Gli effetti avversi della terapia con glucocorticoidi derivano spesso dall'uso prolungato di alti dosaggi. I gatti sono considerati meno suscettibili a tali effetti, ma quando questi si verificano sono spesso gravi e includono atrofia e fragilità cutanea, insufficenza cardiaca congestizia e diabete mellito. I glucocorticoidi esogeni possono sopprimere l'asse HPA e causare iperadrenocorticismo iatrogeno. I segni clinici sono simili all'iperadrenocorticismo ipofisario e surrenalico (poliuria, polidipsia, addome a botte e alterazioni dermatologiche). Le infezioni secondarie, in particolare a carico del tratto urinario e piodermite, possono derivare da una terapia steroidea prolungata. Altri effetti avversi dei glucocorticoidi includono atrofia muscolare, astenia, obesità, ipercoagulabilità e insulino-resistenza. La somministrazione di glucocorticoidi può causare una vasta gamma di effetti gastrointestinali, che vanno da lesioni della mucosa gastrica con decorso subclinico fino ad ulcerazioni del tratto gastroenterico in caso di alti dosaggi. I glucocorticoidi causano insulino-resistenza e innalzano i livelli di glucosio nel sangue; pertanto, devono essere evitati nei pazienti con diagnosi di diabete mellito. A causa dell’azione immunosoppressiva dei glucocorticoidi, il loro uso è relativamente controindicato in pazienti con processi infettivi. Tuttavia, il trattamento di alcune malattie infettive beneficia della terapia aggiuntiva con glucocorticoidi per ridurre l'infiammazione o modulare la risposta immunitaria, se combinata con antimicrobici appropriati. Poiché i glucocorticoidi possono influire sulla funzione del muscolo cardiaco e causare ritenzione idrica, si raccomanda un uso prudente nei pazienti con malattie cardiache poiché l'insufficienza cardiaca congestizia rappresenta un rischio potenziale, specialmente nella specie felina. I glucocorticoidi possono inoltre alterare l'efficacia o incrementare la tossicità di altri farmaci. Uno degli esempi più importanti è il rischio sostanzialmente aumentato di ulcerazione gastrica quando i glucocorticoidi sono somministrati in concomitanza con agenti antinfiammatori non steroidei (FANS).

Le anomalie di laboratorio più comuni nei cani sottoposti a terapia con glucocorticoidi sono rappresentate da un aumento dell’attività degli enzimi epatici. Tutti i glucocorticoidi di sintesi, indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, parenterale o topica), possono determinare un aumento dell’attività sierica della fosfatasi alcalina (ALP), dell’alanina aminotransferasi (ALT) e della gamma glutamil transferasi (GGT). Nei gatti, l’assenza dell’isoenzima dell’ALP indotto dagli steroidi fa si che i valori di questo enzima in corso di terapia cortisonica siano spesso nella norma, il più delle volte si ha però un aumento dell’ALT. All’esame emocromocitometrico è possibile evidenziare il cosidetto “leucogramma da stress” (caratterizzato da neutrofilia, linfopenia, eosinopenia e monocitosi).

Più di 500 farmaci sono stati segnalati all'organizzazione mondiale della sanità (OMS) perché sospettati di indurre pancreatite nell'uomo. In molti di essi, l'evidenza di causalità è debole e solo per 31 di questi farmaci è stata stabilita una relazione causa-effetto. Tra questi farmaci si annoverano gli steroidi, ma essi non appartengono al gruppo di farmaci ad alto rischio. Nei cani e nei gatti, l’idea che i glucocorticoidi possano causare pancreatite è stata in gran parte smentita. Infatti, i glucocorticoidi non sono più inclusi nell'elenco dei farmaci sospettati di poter causare la pancreatite. È possibile, tuttavia, che i glucocorticoidi costituiscano un fattore aggravante in animali già debilitati o che soltanto una ridotta percentuale di cani e gatti sia suscettibile alla pancreatite indotta da steroidi.

PROTOCOLLO DI RIDUZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI
Esistono vari modi per scalare gradualmente i glucocorticoidi e non esiste nessuna dimostrazione scientifica che un metodo sia migliore dell'altro. Alcuni punti chiave, tuttavia, sono ampiamente condivisi dalla maggior parte degli autori. La riduzione graduale della dose di glucocorticoidi deve sempre essere eseguita in caso di terapie ≥ 2 settimane o quando siano state utilizzate dosi elevate (>1 mg/kg di prednisolone/die o suo equivalente). In quest'ultimo caso (vale a dire, dose elevata per breve tempo), la riduzione graduale può essere ottenuta rapidamente nell’arco di pochi giorni. La riduzione della dose di steroidi deve essere iniziata dopo la remissione della malattia, e gli animali devono essere rivalutati prima di passare allo stadio di riduzione successivo. In caso di recrudescenza, il dosaggio di glucocorticoidi va immediatamente riportato a quello iniziale, o anche superiore. Le malattie infiammatorie di solito richiedono da 5 a 7 giorni di terapia di induzione, mentre le malattie immunomediate possono richiedere da 10 a 28 giorni. In generale, più lunga è la fase di induzione e/o maggiore è la dose di induzione, più graduale e lungo sarà il periodo di riduzione della dose. I glucocorticoidi usati per le malattie potenzialmente letali dovrebbero essere ridotti più lentamente rispetto agli equivalenti protocolli usati per altre malattie. Il protocollo di riduzione per le patologie immunomediate può richiedere diversi mesi (Tabella 3); alcuni pazienti potrebbero inoltre aver bisogno di una terapia steroidea per tutta la loro vita. Solitamente, quando la dose giornaliera di prednisolone è stata ridotta da 0,25 a 0,5 mg/kg/die, è possibile passare alla terapia a giorni alterni. Quest'ultimo dovrebbe consentire all'asse HPA di riprendersi nei "giorni di riposo" e si presume che fornisca una maggiore sicurezza rispetto ad una cessazione improvvisa. La riuscita della terapia a giorni alterni si basa sul fatto che gli effetti terapeutici durano più a lungo degli effetti soppressivi sull'asse HPA. Il prednisolone è il glucocorticoide preferito per la terapia a giorni alterni (durata d’azione, 12-36 ore); l'azione del cortisolo (idrocortisone) è troppo breve (8-12 ore) e quella del desametasone è troppo lunga (36-72 ore) per questo approccio. Se la terapia a giorni alterni permette di mantenere la patologia in remissione si può tentare un'ulteriore riduzione, somministrando il farmaco ogni tre giorni.

Punti Chiave

• Gli effetti dei glucocorticoidi sono dose dipendenti; essi sono classificati in base alla loro potenza rispetto a quella del cortisolo e alla durata della soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
• Tutte le formulazioni sintetiche di glucocorticoidi sono in grado di inibire l’asse ipotalamo- ipofisi-surrene; l’entità e la durata dell’inibizione dipendono da dose, potenza, emivita e durata di somministrazione.
• Le dosi antinfiammatorie e immunosoppressive sono variabili nel cane e nel gatto, a causa di una minor sensibilità ai glucocorticoidi nella specie felina.
• In caso di protocolli terapeutici con una durata superiore o uguale a due settimane o che prevedano l’utilizzo di dosi elevate (> 1 mg/kg di prednisolone/die o suo equivalente) la riduzione dei glucocorticoidi deve sempre essere attuata in modo graduale.
• La dose dei glucocorticoidi utilizzati per malattie potenzialmente fatali deve essere ridotta con maggiore gradualità rispetto agli equivalenti protocolli usati per altre patologie.

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