Barbiturici

Adolf Johann von Baeyer (Fig. 1), Premio Nobel per la chimica, sintetizzò il primo acido barbiturico nel 1864 attraverso la reazione dell’acido malonico con l’urea. Il nome “barbiturico” fu coniato dallo stesso scopritore unendo le parole urea e Barbara in onore della Santa celebrata il giorno della scoperta.Il primo composto con proprietà sedative fu il Barbital o Barbitone, anche conosciuto con il nome di “Veronal”, fu scoperto da Fischer  Fig. 2) e dal suo assistente Dilthey nel 1902, ma era insolubile, presentava un onset molto lento e un effetto prolungato, il che lo rendeva inadatto alla somministrazione endovenosa. Fu utilizzato come sedativo orale e fu sfruttato da molti personaggi famosi per ottenere stati di incoscienza o per il suicidio.

Solo nel 1920 venne sintetizzato il primo barbiturico intravenoso, il Somnifene. Questo composto fu creato da Redonnet, che combinò in parti uguali il Veronal e l’acido diallibarbiturico. Venne usato per la prima operazione chirurgica nel 1924 da Fredet e Perlis e il suo utilizzo continuò per vari anni in Francia e Germania. Nel 1923 fu descritto l’amobarbitale sodico (Amytal), che nei 4 anni seguenti divenne il più comune anestetico endovenoso in Nord America.

Nel 1926 venne introdotto a titolo sperimentale l’uso del pentobarbitale (Nembutal), che venne utilizzato nella clinica veterinaria dal 1930. Tre anni dopo venne diffuso l’Epivan sodico (Exobarbitone) a più rapida azione ma che provocava movimenti muscolari involontari durante l’induzione, una caratteristica comune a tutti i barbiturici metilati. Questo composto rimase molto popolare, specie in Europa, fino all’introduzione del tiopentale. I tiobarbiturici vennero creati dalla sostituzione di un atomo di O₂ in posizione C2 con un atomo di zolfo. I tiobarbiturici sono più liposolubili di conseguenza più potenti e con azione più rapida. Nel 1935 Ernest Volwiler and Donalee Tabern (Fig. 3) sintetizzarono una serie di barbiturici contenenenti zolfo, tra i quali il tiopentale che divenne il barbiturico più utilizzato in anestesia. Il tiopentale (allora chiamato Thionembutal e più tardi Penthotal sodium) venne diffuso da Waters e Lundy e fu il più impiegato per il rapido onset d’azione e la breve durata, senza i già descritti effetti eccitatori dell’Epivan. Nel 1946 e nel 1948, rispettivamente, vennero introdotti nella pratica medica veterinaria nuovi derivati dell’acido barbiturico ad azione ultrabreve: il tialbarbitale sodico e tiamilale sodico.

CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE

I barbiturici sono classificati come sedativi ipnotici e derivano dall’acido barbiturico, costituito da un nucleo pirimidinico, privo di attività depressante sul snc, formato dalla condensazione di acido malonico e urea. Sostituendo un gruppo alchilico o un arilico in posizione 1, 2 o 5 si ottengono numerosi composti con azione depressante sul SNC. Se la catena laterale del radicale 2 presenta un numero di atomi di carbonio compreso tra 2 e 5, la rapidità e la durata d’azione del barbiturico sono limitate; se invece la lunghezza della stessa catena laterale presenta più di 5 atomi di carbonio, l’azione depressante sul snc diminuisce e aumentano gli effetti eccitativi e convulsivi. La sostituzione dell’atomo di ossigeno in C2 con un atomo di zolfo potenzia l’azione dei composti, ma ne riduce la durata, mentre l’aggancio di un radicale alchilico (in posizione 1 o 3) incrementa il potere anestetico, ma la combinazione tende a stimolare il snc. La sostituzione su entrambi gli atomi determina la formazione di composti ad attività convulsivante.

Le soluzioni di sali risultano alcaline e sono caratterizzate da pH di solito compresi tra 9 e 10. I composti maggiormente utilizzati hanno pH 10 o maggiore e, per questa ragione, possono causare gravi danni tessutali in caso di iniezione perivascolare.

Sono stati sintetizzati varie centinaia di derivati dell’ac. barbiturico, ma soltanto alcuni di essi hanno superato in modo soddisfacente il vaglio della sperimentazione clinica. Di questi, solo il tiobarbiturici TIOPENTALE (pentotale sodico) è comunemente usato per l’induzione dell’anestesia.

I barbiturici vengono inoltre classificati in base alla loro durata d’azione in 4 gruppi:

• barbiturici ad azione prolungata: a questo gruppo appartengono il barbitale e il fenobarbitale: sono caratterizzati da un’induzione lenta dopo somministrazione endovenosa, vengono utilizzati prevalentemente come sedativi o per il controllo dell’epilessia a lungo termine;
• barbiturici ad azione intermedia: questo gruppo include amobarbitale, probarbitale;
• barbiturici ad azione breve: a questo gruppo appartengono il pentobarbitale e l’esobarbitale. L’induzione è abbastanza rapida (30-60 secondi) dopo iniezione endovenosa e l’azione si prolunga per 1-3 ore. Il pentobarbitale è il più utilizzato in medicina veterinaria ed è stato usato sia come sedativo che come anestetico generale;
• barbiturici ad azione ultrarapida: in questo gruppo sono compresi il tiopentale, il tiamilale e il metoexitale. Sono composti che presentano un’insorgenza d’azione molto rapida (15-30 secondi) dopo iniezione endovenosa e hanno breve durata (5-20 minuti): sono farmaci molto utilizzati in medicina veterinaria per l’induzione dell’anestesia e come anestetici per procedure brevi.

I barbiturici si presentano come polveri bianche di sapore amaro, ad eccezione di quelli solforati che sono di colore giallastro. Generalmente la polvere è ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili per produrre soluzioni a diversa percentuale; nella pratica clinica dei piccoli animali generalmente si impiegano soluzioni al 2 o 2,5% di tiopentale nel cane (rispettivamente 20 e 25 mg di tiopentale per ogni ml) 1 o 1,25% per il gatto o cani di piccola taglia. Le soluzioni di barbiturici si decompongono rapidamente (4-7 gg) se non vengono opportunamente stabilizzate.

Una diminuzione dell’alcalinità della soluzione determina una precipitazione dei barbiturici come acidi liberi ed è questa la ragione per la quale non possono essere ricostituiti con una soluzione di Ringer lattato o mescolati con altre soluzioni acide.

METABOLISMO
I barbiturici (con l’eccezione del fenobarbital) sono metabolizzati soprattutto a livello microsomiale epatico. La scomparsa del pentobarbitale dal plasma del cane è dovuta sia alla metabolizzazione epatica del farmaco che alla sua distribuzione nei muscoli e nel tessuto adiposo. La velocità con cui avviene il metabolismo è specie dipendente: nel cane in un’ora viene metabolizzato circa il 15% della dose di pentobarbitale e il risveglio si verifica quando è stato metabolizzato il 30-40% della dose. I prodotti del metabolismo sono prontamente eliminati con le urine o nella bile. I tiobarbiturici sono inattivati soprattutto nel fegato, ma anche da tessuti extraepatici, in particolare cervello e rene. Il metabolismo epatico rappresenta il più importante sito di eliminazione di tutti i barbiturici con l’eccezione del fenobarbital: l’eliminazione di questo composto, come degli altri ossibarbiturici ad azione prolungata, dipendono principalmente dall’escrezione renale.

FARMACOCINETICA
Dopo la somministrazione endovenosa i barbiturici si distribuiscono più o meno uniformemente in ogni distretto dell’organismo. Per molti barbiturici non sono stati determinati i valori del volume di distribuzione (Vd) specifico. Questi valori differirebbero non solo in funzione del farmaco, ma anche a seconda della specie animale. I più importanti fattori che determinano i livelli plasmatici di un barbiturico sono rappresentati dalla dose somministrata, dalla via di somministrazione e dalla velocità di inoculazione. Dopo inoculazione endovenosa l’effetto e la durata d’azione del barbiturico dipendono da fattori emodinamici e biochimici: il grado di ionizzazione, la liposolubilità e il legame proteico plasmatico. I barbiturici sono acidi legati al sodio a formare sali sodici e disciolti nel sangue presentano una forma Ionizzata (39%) e una non (61%). La forma ionizzata reagisce con il dipolo d’acqua della parete cellulare e non penetra velocemente nelle cellule, al contrario delle forma non ionizzata che è farmacologicamente attiva. Se il pH arterioso è 7,4 il 61% del tiopentale e l’83% del pentobarbitale si presentano in forma attiva (non ionizzata) e il farmaco assume una distribuzione “ normale” tra le cellule del snc producendo il grado desiderato di anestesia. Se però diminuisce il pH, come in acidosi respiratoria o metabolica, aumenta la profondità dell’anestesia in quanto aumenta la quota di forma ionizzata o non attiva, mentre se il pH aumenta, come durante l’iperventilazione o la somministrazione di agenti alcalinizzanti, si ha una quota più elevata di forma attiva.
La velocità di penetrazione del farmaco attraverso la barriera emato-encefalica è determinata dalla concentrazione plasmatica raggiunta, che è regolata da due fattori: la dose somministrata e la velocità di inoculazione. I tiobarbiturici sono presenti inizialmente in alte concentrazioni in tessuti altamente vascolarizzati (per esempio il cervello), determinando rapida induzione dell’anestesia generale; successivamente si ridistribuiscono nei tessuti moderatamente vascolarizzati (ad esempio i muscoli) con conseguente diminuzione della concentrazione cerebrale fino a livelli che determinano la ripresa dello stato di coscienza.

MECCANISMO D’AZIONE
Il principali effetto dei barbiturici è la depressione del snc attraverso l’interferenza del passaggio degli impulsi alla corteccia cerebrale. Il grado di depressione del snc può variare da una leggera sedazione, all’ipnosi, fino allo stato di anestesia chirurgica. I meccanismi d’azione dei barbiturici sono molti e non sono ancora noti. L’effetto anestetico è determinato dall’aumento dell’attività inibitoria a livello dei recettori per l’acido gamma-amminobutirrico (gaba).

USI CLINICI DEI BARBITURICI
I barbiturici sono utilizzati per indurre sedazione ed ipnosi e come anticonvulsivanti. Il loro utilizzo come sedativi è stato soppiantato dai tranquillanti e sedativi che risultano più maneggevoli e con minori effetti collaterali. Il barbiturico più utilizzato per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia è il tiopentale. E’ il barbiturico più diffuso in virtù del suo rapido onset d’azione (circa 30-40 secondi), dell’induzione dolce e del rapido risveglio (10-15 minuti) che segue alla sua inoculazione. Il tiopentale non possiede attività antalgica e va quindi somministrato insieme ad altri analgesici per ottenere la perdita delle risposte riflesse agli stimoli dolorifici. Il mantenimento dell’anestesia con il tiopentale è invece sconsigliato a causa del lento metabolismo, che conduce all’accumulo di questa sostanza in vari tessuti corporei, incluso il tessuto adiposo, con conseguente allungamento del tempo di risveglio.

SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGIO
I barbiturici, nella pratica veterinaria, vengono utilizzati prevalentemente per via endovenosa. Il farmaco è somministrato “ad effetto” ovvero la dose totale di farmaco da inoculare dipende dal livello si profondità anestetica che si vuole raggiungere. Queste dosi dipendono da: specie, razza, individualità, condizioni cliniche, stato di sedazione, etc.

La dose necessaria per produrre in cani sani non premedicati uno stato d’incoscienza sufficiente a permettere l’intubazione orotracheale è 20-25 mg/kg, ma premedicando l’animale la dose si può dimezzare (8-12 mg/kg). La somministrazione di agenti sedativi potenti (alfa₂-agonisti con o senza oppiacei), riduce la quantità dell’anestetico fino a 6-8 mg/Kg nel cane e 8-10 mg/Kg nel gatto.

Fig. 6. Dosaggi approssimativi del tiopentale in cani sani espressi in mg/kg.
 

Considerando l’istolesività del farmaco e le gravi conseguenze della somministrazione perivascolare (Fig. 7), è consigliato somministrarlo attraverso agocannule, che riduce al minimo la possibilità di errori. In caso di iniezione  extravascolare, l’infiltrazione della regione con 1 o 2 ml di una soluzione al 2% di lidocaina cloridrato o ialuronidasi può ridurre i danni del tiopentale. La durata dell’effetto dopo una singola dose di tiopentale (senza premedicazione) è di circa 10-15 minuti. Per tutti i barbiturici esistono diversi fattori che causano variazioni di risposta alla singola dose e tra questi ricordiamo: età, sesso, obesità, shock o ipovolemia, disfunzioni epatiche, ipotermia, squilibrio acido-base, uremia, ipoproteinemia, ecc.

EFFETTI NEGATIVI DEI BARBITURICI
Gli effetti collaterali dei barbiturici sono caratterizzati da depressione del centro respiratorio (soprattutto per somministrazione troppo rapida o per alti dosaggi) e depressione cardiovascolare. Entrambi questi effetti sono imprevedibili e legati alle variabili enunciate precedentemente (dose, velocità di somministrazione, condizioni dell’animale, contemporanea somministrazione di altri farmaci, etc). In caso di marcato sovradosaggio, la morte è generalmente causata da arresto respiratorio, seguito da arresto cardiaco, sebbene dosi particolarmente elevate possano deprimere direttamente l’apparato cardiocircolatorio.

EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Come già detto, tutti i barbiturici deprimono il sistema nervoso centrale (snc) e, in base alla dose impiegata, sono in grado provocare semplice sedazione o, addirittura, stati comatosi. Tuttavia i barbiturici differiscono uno dall’altro per dose efficace, velocità e durata d’azione. Questi composti deprimono la corteccia, il talamo e le aree motorie dell’encefalo. In particolare, il sistema di attivazione reticolare del mesencefalo sembra essere molto sensibile agli effetti depressivi dei barbiturici.

EFFETTI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE
I barbiturici inducono effetti variabili sul sistema cardiovascolare, a seconda della specie, del tipo, della dose e della via di somministrazione.

Il centro vasomotorio, è particolarmente influenzato da elevate concentrazioni ematiche di tiopentale che si possono raggiungere durante la rapida somministrazione endovena di alte dosi di farmaco. Il primo effetto del farmaco è rappresentato dalla vasodilatazione periferica a causa della depressione del centro vasomotorio, a cui consegue l’accumulo di sangue nei tessuti periferici e l’improvvisa caduta dalla pressione arteriosa, diminuzione del ritorno venoso (precarico) e quindi della gittata cardiaca. L’ipotensione arteriosa è più frequente quando il farmaco viene somministrato in dose elevata e alta velocità e se il paziente è già ipoteso o in scompenso cardiaco.
Le aritmie sono frequenti dopo somministrazione di tiopentale e la loro insorgenza è accentuata dall’utilizzo di xilazina, alotano e epinefrina. Il meccanismo con il quale il tiopentale inneschi un’aritmia resta ancora sconosciuto, tuttavia sembra essere legato alla diminuzione della permeabilità al potassio.

EFFETTI SUL SISTEMA RESPIRATORIO
I barbiturici inducono depressione del centro respiratorio bulbare ed è pertanto frequente la riduzione del Volume Tidalico (VT) e/o la comparsa di breve periodo di apnea; la rapida somministrazione del farmaco incrementa l’incidenza di tali fenomeni. Quando la concentrazione plasmatica tende a diminuire la respirazione riprende regolare e spontanea anche se con una frequenza e un volume minuto minore.
I barbiturici, inoltre, alterano la soglia e la sensibilità del centro del respiro alla CO₂, nonché i chemocettori aorto-carotidei, causando una risposta respiratoria attenuata a valori elevati di PaCO₂. L’apnea indotta da barbiturici può essere trattata con ventilazione controllata fino al ripristino della respirazione spontanea.

EFFETTI EPATICI
Il fegato è interessato solo marginalmente dalla somministrazione di tiopentale. Gli eventuali effetti a carico di questo organo sono da ricondurre agli esiti che tale farmaco ha sull’apparato cardiocircolatorio: la diminuzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa si riflettono nella diminuzione della perfusione epatica.
Il tiopentale è un farmaco metabolizzato lentamente e, benchè la ridistribuzione sia principalmente responsabile del risveglio, gravi alterazioni epatiche, come ad esempio shunt portosistemici, determinano un tempo di risveglio prolungato.

EFFETTI RENALI
I barbiturici non determinano effetti diretti a livello renale, ma possono ridurre il flusso ematico renale anche del 40%. La sensibilità ai barbiturici è aumentata nei pazienti uremici, nei quali si innalza il tempo di risveglio. Questo fenomeno è legato alla diminuita capacità di legame delle proteine plasmatiche per farmaci a carattere acido come i barbiturici. In animali uremici il farmaco va quindi usato con cautela e solo in dosi minime.
I barbiturici, determinando ipotensione, possono produrre indirettamente oliguria o anuria, un effetto che diventa importante se prolungato, come nel caso di sovradosaggio.

EFFETTI SULL’APPARATO GASTROENTERICO
I barbiturici con azione ultrabreve non causano diminuzione prolungata dell’attività del tratto gastrointestinale. L’incidenza del reflusso gastroesofageo è del 17,6% dopo la somministrazione del barbiturico, mentre la contrattilità dello sfintere gastro-esofageo resta invariata.

EFFETTI METABOLICI ED ENDOCRINI
Il tiopentale a dosi anestetiche decrementa il metabolismo basale, che in associazione a vasodilatazione periferica e depressione del centro termoregolatore, può determinare caduta della temperatura corporea. Durante l’anestesia, a causa della diminuita termogenesi e della aumentata termodispersione da vasodilatazione periferica, la temperatura corporea degli animali tende ad adeguarsi alla temperatura ambientale.
Il tiopentale determina diminuzione del cortisolo plasmatico al di sotto del livello basale come risultato dell’anestesia generale, tuttavia non previene il rilascio di cortisolo o aldestorone in risposta allo stress chirurgico.

EFFETTI EMATOLOGICI
Il tiopentale riduce l’ematocrito e il numero di leucociti, mentre l’alterazione delle proteine totali è variabile. La riduzione dell’ematocrito sembra sia dovuta al sequestro di globuli rossi da parte della milza. Tale decremento causa aumento della pressione idrostatica e movimento di fluidi nel sistema circolatorio.

GRAVIDANZA E PARTO CESAREO
I barbiturici causano depressione fetale caratterizzata da riduzione della funzionalità respiratoria, sonnolenza e ridotta vitalità; questi effetti sono ridotti quando la dose somministrata è inferiore 4 mg/kg. Il fegato dei neonati è carente del sistema microsomiale epatico deputato alla metabolizzazione di farmaci come i barbiturici e inoltre anche la funzionalità renale è meno efficace di quella dell’adulto nell’eliminazione dell’anestetico.

PEDIATRICO E ANZIANO
Il paziente pediatrico (> a 6-8 settimane) necessita di dose maggiore di tiopentale, probabilmente a causa del maggior volume centrale e della più rapida clearance epatica. Nei neonati, invece, come negli anziani, la sensibilità al tiopentale è marcata e, pertanto, è necessario ridurre la dose e aspettarsi risvegli prolungati, a causa della funzione epatica o renale immatura o alterata e/o per riduzione della concentrazione delle proteine plasmatiche.

EFFETTI SULL’OCCHIO
Il tiopentale diminuisce la pressione intraoculare. Il meccanismo sembra legato, oltre che alla riduzione della pressione arteriosa sistemica, anche alla depressione di aree del snc (diencefalo) che influenzano la pressione intraoculare.

USI CLINICI

I barbiturici sono impiegati in anestesiologia veterinaria per determinare uno stato di ipnosi e miorilassamento sufficiente a consentire l’intubazione orotracheale del paziente, che potrà essere mantenuto in anestesia con altri farmaci specifici quali gli alogenati.

FATTORI CHE INDUCONO RISPOSTE VARIABILI AI BARBITURICI
Oltre ai più importanti e già citati fattori come il peso, l’età, le disfunzioni epatiche e renali, esistono altri fattori in grado di alterare la risposta ai barbiturici:

• dosi ripetute: possono allungare i tempi di risveglio, in quanto il risveglio è legato principalmente alla ridistribuzione tissutale;
• tolleranza cronica: i barbiturici sono in grado di causare fenomeni di induzione enzimatica a carico del fegato, di conseguenza somministrazioni frequenti di barbiturici ad azione rapida o ultrarapida sono in grado di aumentare la capacità del fegato di detossificare questi farmaci;
• pazienti eccitati o paurosi: soggetti di questo tipo richiedono spesso maggiori dosi di barbiturico per ottenere il normale effetto anestetico. La necessità è in parte dovuta ad una maggiore eccitazione del snc, ma la spiegazione risiede anche nel maggior flusso ematico diretto alla muscolatura striata (fenomeno del “combatti o fuggi”) per la stimolazione dei recettori b2, che si verifica negli animali paurosi o eccitati;
• sostanze che potenziano gli effetti dei barbiturici: le sostanze che spiazzano i legami farmaco-proteici possono fare aumentare la quantità di barbiturico non legato e amplificarne gli effetti, mentre le sostanze che vengono detossificate secondo le stesse vie metaboliche epatiche possono prolungare gli effetti dell’anestesia da barbiturici.

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