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Cimurro canino

  • Disciplina: Malattie infettive
  • Specie: Cane

Un secolo dopo la sua scoperta, nonostante l’esistenza di un vaccino efficace, il cimurro rimane una malattia comune in Europa e in tutto il mondo, mentre altre malattie causate da virus appartenenti alla stessa famiglia virale (morbillo, PPRV) sono prossime all’eradicazione. Nel tempo, l’incidenza della forma acuta negli animali giovani è diminuita, mentre sono diventate più diffuse le forme con una progressione più lenta e con segni predominanti a carico del sistema nervoso. Anche se la mortalità diretta di queste forme croniche è ridotta, la prognosi della malattia rimane riservata a causa delle possibili conseguenze invalidanti a lungo termine.

Nonostante  le differenze nella patogenicità (virulenza, tropismo), i ceppi isolati del virus del cimurro non mostrano modificazioni antigeniche apprezzabili. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati conferisce al cane un’immunità di lunga durata, tuttavia negli ultimi anni si è avuta la ricomparsa di numerosi casi verificatisi in tutta Europa. Si pensa siano diversi i fattori che hanno contribuito a tale fenomeno: l’interferenza degli anticorpi materni nei cuccioli vaccinati troppo presto (es., prima delle 12 settimane di età),  la scarsa attenzione all’esecuzione del richiamo vaccinale dopo la prima vaccinazione, la perdita di immunocompetenza negli animali anziani, la sensibilità dei vaccini alla temperatura in caso di insufficiente refrigerazione e le differenti qualità di immunità conferita da ceppi vaccinali diversi.

TRASMISSIONE
La trasmissione avviene principalmente per via diretta, da un animale all’altro, ed è soprattutto aerogena (“da naso a naso”). Il virus è tuttavia presente nella maggior parte dei secreti corporei (feci, urine, ecc). La diffusione del virus inizia 7 giorni dopo l’infezione e persiste per diverse settimane, ma raramente oltre i 60-90 giorni. La trasmissione verticale per via transplacentare è possibile  durante la fase viremica. L’eradicazione del cimurro è apparentemente impossibile a causa della massiccia presenza di reservoir tra i selvatici.

EZIOPATOGENESI
Il cimurro è una patologia multisistemica causata da un virus ad RNA appartenente alla fam. Paramyxoviridae, gen. Morbillivirus. Colpisce principalmente i cani, ma può essere contratta anche da furetti, tassi e leoni. Sperimentalmente è possibile infettare anche i gatti, nei quali però la malattia ha un carattere autolimitante. Il virus viene inattivato dai comuni disinfettanti (sali d’ammonio quaternario, glutaraldeide, fenoli, ipoclorito di sodio), dal calore (T > 50/60° C per 30 minuti) e dall’essiccamento.
L’infezione avviene attraverso l’inalazione di aerosol di materiale patologico rappresentato dalle escrezioni respiratorie, urinarie e fecali di animali infetti. La diffusione nell’organismo inizia dai tessuti linforeticolari, prima locali e poi sistemici (milza, timo, midollo osseo); in queste sedi il virus si replica causando  leucopenia (distruzione sia dei linfociti B che T) e conseguente viremia. La successiva evoluzione della malattia e la sua gravità dipendono dalla risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata, che possono determinare l’evoluzione verso una forma di gravità variabile, con diffusione del virus ai tessuti epiteliali (cutanei, respiratori, gastroenterici, urogenitali) e al Sistema Nervoso Centrale (SNC) o ad una forma subclinica fino alla guarigione. I soggetti guariti eliminano il virus  per 60-90 giorni e conservano un’immunità per tutta la vita, sebbene condizioni sfavorevoli (malattie intercorrenti, terapie immunodepressive, stati di stress quali gravidanza ed allattamento) possano determinare un abbassamento dell’immunità protettiva.
La localizzazione del virus nel SNC causa nei soggetti giovani un’encefalite demielinizzante acuta non infiammatoria fatale se l’ospite non è in grado di sviluppare una risposta immunitaria. In caso di risposta immunitaria inadeguata il virus può persistere e determinare una demielinizzazione su base infiammatoria. Infatti all’esame anatomo-istopatologico si possono rilevare manicotti perivascolari di linfociti e plasmacellule a livello della giunzione tra la materia bianca e la materia grigia e una diffusa demielinizzazione. Nei soggetti anziani il virus sembra essere coinvolto nella patogenesi dell’encefalite sclerosante subacuta diffusa, o encefalite del cane anziano.

SEGNI CLINICI
La malattia colpisce soprattutto i cani di età compresa tra 3 e 6 mesi, in corrispondenza del declino degli anticorpi materni. Vi è una grande variabilità nella durata e nella gravità delle manifestazioni cliniche, che possono presentarsi in maniera classicamente sequenziali, anche se ciò non sempre avviene. Nel 50% delle infezioni si tratta di forme lievi, subcliniche, sino a forme gravi e letali, con o senza segni clinici di coinvolgimento del SNC.

  • La forma classica di cimurro si manifesta all’inizio con congiuntivite acuta associata a scolo oculare sieroso e tosse secca, che compare dopo una febbre iniziale che spesso passa inosservata;
  • Progressivamente compare uno scolo oculare e nasale muco-purulento (Fig. 1) conseguente a complicazioni batteriche, quindi rinite (Fig. 2), tosse produttiva con crepitii e rumori aspri all’auscultazione del torace in conseguenza del coinvolgimento polmonare, ipertermia (>40° C), depressione del sensorio e anoressia;
  • La localizzazione gastrointestinale del virus determina, circa 10-20 giorni dopo l’infezione, la comparsa di vomito e diarrea spesso emorragica, con possibili complicazioni secondarie (quando predomina tale sintomatologia è necessario porre in diagnosi differenziale la parvovirosi).

Segni oculari: il cimurro è la principale infezione associata a malattia oculare nel cane. Sovente si evidenzia la comparsa di cheratocongiuntivite secca, alla cui insorgenza partecipano due possibili meccanismi eziologici. Si ritiene che da una parte il virus colpisca direttamente il tessuto della ghiandola lacrimale causando una dacrioadenite e dall’altra sia responsabile di una disfunzione del nervo trigemino con conseguente diminuzione del riflesso palpebrale. Clinicamente si osserva la comparsa di ulcere corneali con evoluzione in breve tempo in multipli descemetocele o perforazioni corneali in uno o entrambi gli occhi.

Sempre a livello oculare il virus è responsabile di lesioni corio-retiniche multifocali soprattutto localizzate nella zona periferica non-tappetale. In rari casi tali lesioni possono fondersi provocando un’ampia degenerazione retinica con conseguenti deficit visivi. In casi più gravi possono comparire forme acute di cecità e midriasi conseguenti a neurite ottica. Gli animali sopravissuti all’infezione possono mostrare all’esame del fondo dell’occhio lesioni  corio-retiniche multifocali  e atrofia ottica.

Segni neurologici: a causa dell'infezione del sistema nevoso centrale, alcuni cani possono sviluppare segni neurologici dopo le manifestazioni sistemiche iniziali; essi possono comparire da 2 settimane a molti anni dopo la forma acuta, ma possono far seguito anche alla infezione subclinica. I sintomi di coinvolgimento neurologico possono essere convulsioni, depressione, atassia, paresi, paralisi e mioclonie di singoli gruppi muscolari o estese.

Questi segni clinici dipendono dal ceppo virale coinvolto in relazione all’interessamento acuto della sostanza grigia piuttosto che subacuto della sostanza bianca. Convulsioni e mioclono con iperestesia e depressione predominano se la malattia ha coinvolto la sostanza grigia; incoordinazione, atassia, paresi, paralisi e tremori muscolari nella malattia della sostanza bianca. Segni meningei con iperestesia e rigidità muscolare sono presenti in entrambi i casi.

Una forma particolare di manifestazione neurologica imputata al virus del cimurro è la cosiddetta encefalite del cane anziano, che si manifesta tardivamente  con cecità di origine centrale, alterazioni comportamentali, demenza, anteropulsione e movimenti in circolo compulsivi, diminuzione dei riflessi posturali e aumento di quelli spinali (DD con encefalopatia o meningo-encefalomielite granulomatosa).

Altre manifestazioni: utili indicatori diagnostici di pregressa infezione sono la comparsa, 3-6 settimane dopo la risoluzione parziale o totale delle manifestazioni cliniche, di ipercheratosi del tartufo e dei cuscinetti plantari, nonché di ipoplasia dello smalto dentale.

Il virus del cimurro può inoltre oltrepassare la barriera placentare e determinare aborto, natimortalità o nascita di soggetti malati.

Di recente è stata documentata una localizzazione nel midollo osseo: i soggetti affetti presentano all’esame clinico  riluttanza al movimento, gonfiore e dolore agli arti interessati oltre a più tipici sintomi quali febbre e astenia. Radiograficamente è osservabile   un quadro di osteodistrofia ipertrofica con  presenza di una linea radiolucente a livello delle regioni metafisarie delle ossa lunghe e di nuove formazioni ossee paraperiostali. In sede autoptica, si osserva la presenza di emorragie multifocali e necrosi ossee con riscontro all’esame istologico di rarefazione della spongiosa e infiltrazione di cellule mononucleate e granulociti neutrofili.

RISPOSTA IMMUNE
Durante la prima settimana post infezione i cani presentano linfopenia e sono immunodepressi. Un effetto diretto dell’infezione pare essere la deplezione delle cellule T e B e necrosi del tessuto linfatico. I cani che riescono a produrre una risposta immunitaria umorale e cellulare vigorosa presentano segni clinici minimi. Gli anticorpi vengono prodotti da 6 a 20 giorni post infezione a seconda che siano rivolti verso le proteine del core o dell’envelope. Le IgM possono essere evidenziate da 8 giorni fino a  tre mesi post-infezione, a seconda della gravità dell’infezione e del ceppo del  virus.

DIAGNOSI
Nei soggetti in vita la diagnosi può essere possibile sulla base delle manifestazioni cliniche  ma è spesso difficile a causa dell’ampio spettro di segni che possono confondersi con quelli di altre malattie respiratorie o gastroenteriche del cane. È quindi sempre richiesta una conferma con esami di laboratorio. Anche questi  possono però non essere in grado di individuare correttamente l’infezione. È quindi necessario valutare attentamente il tipo di campioni da prelevare per una diagnosi più corretta possibile (Tab. 1 e 2).

Esame clinico: riassumendo si possono rilevare sintomi oculari e respiratori, talvolta gastroenterici e più tardivamente nervosi; l’esame del fondo dell’occhio può evidenziare macchie corio-retiniche multifocali e atrofia ottica; inoltre indice di pregressa infezione è la presenza di ipercheratosi del tartufo e dei cuscinetti plantari e ipoplasia dello smalto dentale.

Esame ematologico: in alcuni casi possiamo avere trombocitopenia, linfopenia e alterazioni biochimiche aspecifiche (ipoglobulinemia in cuccioli infettati per via transplacentare); talvolta è possibile una monocitosi.

La diagnosi può occasionalmente essere emessa in seguito all’evidenziazione di corpi inclusi intracitoplasmatici in leucociti ed eritrociti nello striscio ematico. Tali inclusioni sono evidenziabili in un periodo compreso tra i 7 ed i 20 giorni dall’inizio delle manifestazioni cliniche e, quando presenti, confermano la diagnosi.

La mancata evidenziazione delle inclusioni NON esclude la presenza dell’infezione, in quanto le inclusioni virali possono essere complessate agli anticorpi specifici impedendone la visualizzazione. Il medesimo fenomeno è possibile anche con l’esame in immunofluorescenza (IF).

I corpi inclusi del cimurro

L’evidenziazione di corpi inclusi virali (corpi inclusi di Lentz-Sinigaglia)  (C.I.) in diversi tipi di cellule è indicativa per la diagnosi di cimurro. Tali inclusioni possono essere evidenziate in strisci ematici, cellule congiuntivali, del sedimento urinario o del liquor. Nello striscio di sangue le inclusione del cimurro sono evidenziabili in linfociti, neutrofili ed eritrociti. Solitamente appaiono come inclusioni di  1-2µm di color blu o magenta. I C.I. possono essere identificati già 4 giorni dopo l’infezione, per poi diventare rari a partire da una settimana dopo la comparsa dei segni clinici (21-28 giorni post-infezione). La specificità di questi corpi inclusi, identificati con colorazioni standard, può essere confermata mediante immunofluorescenza diretta utilizzando un adatto antisiero. Le inclusioni possono inoltre essere identificate anche su preparati istologici, ottenuti in genere nell’esame post-mortem  (vescica, bronchi, cervelletto, linfonodi).

Radiografia toracica: nelle fasi precoci dell’infezione si evidenzia una polmonite interstiziale che evolve verso un pattern alveolare o misto.

Analisi del liquor cefalo-rachidiano (LCR): risulta spesso normale in fase acuta, mentre in presenza di segni neurologici si evidenzia aumento della cellularità (grossi linfociti) e aumento delle  proteine  (>25 mg/dl). Il riscontro di corpi inclusi intracitoplasmatici nelle cellule mononucleate del LCR permette di confermare la diagnosi in modo definitivo (Fig. 5). Il riscontro nel LCR di anticorpi anti-virus del cimurro, in un campione non contaminato da sangue, è indicativo di coinvolgimento encefalico, dato che tali anticorpi vengono prodotti localmente (in caso di contaminazione ematica il titolo anticorpale  nel  LCR dovrebbe essere più elevato rispetto a quello sierico, suggerendo un’infezione attiva in questa sede). I corpi inclusi possono essere evidenziati anche in IFA.

Immunofluorescenza indiretta: permette l’individuazione dell’antigene su preparati citologici di congiuntiva, tonsille, epitelio respiratorio e genitale, buffy coat, cellule del LCR e sedimento urinario (reazione positiva di solito in fasi precoci dell’infezione, prima della produzione di anticorpi neutralizzanti). Sul Liquor, la tecnica prevede la citocentrifugazione di un campione di LCR e successiva colorazione immunocitochimica mediante antisieri policlonali o anticorpi monoclonali coniugati con fluorescina e diretti contro l’antigene virale.

Per evidenziare più facilmente la presenza delle inclusioni è possibile ricorrere a tecniche di immunocitologia o all’IF.  Con queste metodiche si fanno reagire degli anticorpi specifici diretti contro il virus del cimurro coniugati con dei marker fluorescenti. Gli anticorpi si legano all’antigene virale se presente, che viene quindi evidenziato al microscopio a fluorescenza.

Immunoperossidasi: consente la dimostrazione di inclusioni virali in biopsie cutanee.

Test sierologici: sieroconversione, ELISA e IFA sono metodiche di routine che consentono di evidenziare una reattività anticorpale nei confronti del virus del cimurro. La titolazione delle IgM nel siero permette di identificare un’infezione recente (comparsa di anticorpi a 7 giorni e declino a 4 settimane) o l’evoluzione in forma subclinica dell’infezione. L’aumento del titolo delle IgG ha invece un valore ambiguo, poiché può essere interpretato come indice di un’infezione appena superata, pregressa o in atto, ed inoltre è influenzato dallo stato vaccinale del soggetto.

Uso della PCR nella diagnosi di cimurro: l’RT-PCR (reverse transcription - polymerase chain reaction) per il riscontro dell’RNA del virus del cimurro rappresenta un metodo sensibile e specifico per la diagnosi in vivo di cimurro del cane. Indagini eseguite su un ampio numero di campioni hanno rivelato una  sensibilità dell’86-90%, anche nei casi in cui non si è potuto dimostrare la presenza del virus mediante test sierologici o in IF. Il test può essere eseguito su siero, sangue intero, buffy coat, LCR, tampone nasale e lavaggio bronco-alveolare. Recentemente si è ottenuto un incremento della sensibilità mediante one-step PCR e nested PCR. L’utilizzo della RT-PCR sulle urine in associazione al LCR ha dimostrato un aumento della sensibilità, indipendentemente dai segni clinici, dai riscontri anatomo-patologici, dai titoli anticorpali neutralizzanti e dalla distribuzione dell’antigene nei diversi tessuti dell’animale infetto.

Esame anatomo-istopatologico: dal punto di vista anatomo-patologico, le lesioni sono poco significative: i riscontri più frequenti sono rappresentati da atrofia timica, polmonite interstiziale e lesioni conseguenti a infezioni batteriche secondarie. A livello del SNC non si riscontrano lesioni macroscopiche significative e caratteristiche.

Dal punto di vista isto-patologico, l'esame di sezioni di encefalo permette di evidenziare nelle forme acute un’encefalite cronica non purulenta a carattere demielinizzante. Le lesioni sono prevalentemente localizzate alla corteccia cerebellare e cerebrale; concomitanti alle lesioni a carico della sostanza bianca, si riscontrano aree interessate da un intenso processo infiammatorio, rappresentato dalla formazione di manicotti perivascolari e da infiltrazione del tessuto circostante da parte di cellule mononucleate e macrofagi. Mediante tecniche immunoistochimiche con anticorpi diretti contro il virus del cimurro si può evidenziare la presenza di antigene virale soprattutto nelle cellule della glia, in sede principalmente  intracitoplasmatica. L'antigene virale è inoltre presente a livello delle cellule ependimali, in sede perivascolare, a livello delle meningi, dei neuroni, delle cellule del Purkinje e dei granuli del cervelletto.Lesioni analoghe si riscontrano anche a livello del midollo spinale, con localizzazione prevalente ai cordoni laterali. Anchor

Tabella 1: Campioni da prelevare in caso di sospetto cimurro

Animali in vita

  • Siero
  • Striscio di sangue
  • Scraping congiuntivale
  • Scraping delle mucose
  • AnchorLCR

Animali deceduti

  • Polmoni, bronchi
  • Vescica
  • Cervello
  • LCR

APPROCCIO TERAPEUTICO
Non esistono ad oggi farmaci antivirali efficaci per trattare le infezioni da virus del cimurro. L’approccio terapeutico si può basare essenzialmente su un trattamento secondario mirato a dare un supporto sintomatico tramite l’ausilio di fluidoterapia, espettoranti, mucolitici, antiemetici, lacrime artificiali, antibiotici a scopo profilattico a causa della frequente infezione batterica secondaria a carico del tratto respiratorio e gastroenterico (amminosidina solfato 17,5 mg/kg IM profonda q24h per 3-5 giorni) e anticonvulsivanti quando i sintomi neurologici li richiedono.

In stadi molto precoci dell’infezione è segnalato un positivo effetto terapeutico, se confrontato con le terapie convenzionali, utilizzando dell’interferone felino ricombinante (rFeIFN), alla dose di 1-2MU di rFeIFN/capo, per via SC o IV, somministrato 1 v/die per 3 giorni, a giorni alterni o 1 volta alla settimana, sulla base della gravità dei sintomi. In uno studio condotto su circa 80 soggetti affetti clinicamente da cimurro, si è verificato un recupero mediamente del 70 % dei casi. I risultati migliori si sono osservati somministrando l’rFeIFN in animali che presentavano i segni della malattia da non più di tre giorni.

Pur tenendo in considerazione l’eventuale possibilità di controllare le mioclonie e le convulsioni, garantendo una vita quasi normale all’animale, in caso di grave coinvolgimento neurologico è consigliata l’eutanasia. Per questi  pazienti  si sono aperte alcune prospettive con lo studio degli immunomodulatori che potranno in futuro essere utilizzati per prevenire e, forse, trattare le localizzazioni nervose.

PROFILASSI E CONTROLLO DELLA MALATTIA
Ad oggi comunque l’intervento principale effettuato dal Medico Veterinario deve essere rivolto alla prevenzione. Nonostante i vaccini contro il CDV abbiano ridotto con il tempo l’incidenza della malattia, si è osservato che molti di essi non offrono ad oggi una sufficiente copertura verso i ceppi neurogeni. Si stanno quindi studiando e realizzando nuovi vaccini a DNA ricombinante derivati direttamente dalle sequenze di DNA di ceppi virulenti di cimurro; tali vaccini, sulla base di studi preliminari, pare forniscano una migliore protezione verso lo sviluppo di  manifestazioni cliniche dell’infezione.

CONSIDERAZIONI DI SALUTE PUBBLICA
Per molti anni si sono fatte speculazioni sul fatto che il CDV possa essere una causa (o essere coinvolto) nella patogenesi della Sclerosi Multipla dell'uomo. Questa ipotesi  non è risultata sostanziata dalle molte pubblicazioni degli ultimi 15 anni.

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