Cisplatino

Il cisplatino è un agente chemioterapico utilizzato per il trattamento di vari tumori maligni nel cane. È definito agente simil-alchilante (e non alchilante), poiché non contiene gruppi alchilici e non provoca reazioni di alchilazione. Il cisplatino è considerato uno tra i più efficaci chemioterapici per il trattamento dei tumori solidi, sia nell’uomo sia nel cane.

STRUTTURA CHIMICA E PROPRIETA' FARMACOCINETICHE

Il cisplatino ha una struttura planare a pianta quadrata con un atomo di platino al centro che coordina due atomi di cloro e due molecole di ammoniaca in posizione cis sul piano orizzontale. In ambiente acquoso, gli atomi di cloro sono sostituiti da gruppi idrossilici e, in seguito, da parte di DNA.  Se nell’ambiente è presente un’elevata concentrazione di atomi di cloro, tale reazione sostitutiva non ha luogo facilmente e il cisplatino resta neutro. Pertanto, nei fluidi in cui è diluito, così come nel sangue e nei fluidi extracellulari, ricchi di atomi di cloro, il cisplatino non viene attivato prematuramente e penetra con facilità all’interno delle cellule neoplastiche. Al contrario, se nell’ambiente è presente una bassa concentrazione di atomi di cloro, il cisplatino diventa reattivo. È il caso del fluido intracellulare, in cui il cisplatino va incontro a sostituzione e poi a reazione con gruppi nucleofili. Dopo somministrazione endovenosa, il 90% del prodotto presente nel sangue si lega alle proteine plasmatiche. La distribuzione tissutale è rapida. I tassi plasmatici del cisplatino subiscono un’evoluzione bifasica con una prima emivita di 22-50 minuti e una seconda emivita di 3-5 giorni. L’eliminazione urinaria è prima rapida, poi lenta ed incompleta. La parte retta dei tubuli prossimali è maggiormente interessata nel processo di secrezione, e rappresenta anche il maggiore bersaglio di tossicità. Il 15% è eliminato tal quale (non modificato). Una frazione di cisplatino si accumula nei tessuti in modo prolungato.

MECCANISMO D'AZIONE
Il cisplatino forma legami a ponte inter-catena e intra-catena a livello di DNA, costringendo la cellula ad andare incontro ad apoptosi. Infatti, una volta danneggiato il DNA, si innescano meccanismi di riparazione che, non potendo realizzarsi, inducono morte cellulare. Il cisplatino è un agente fase-aspecifico.

MECCANISMO DI RESISTENZA
I principali meccanismi che conducono alla resistenza delle cellule neoplastiche al cisplatino sono: alterazione del trasporto e/o ridotto accumulo di cisplatino all’interno della cellula, aumentato efflusso e meccanismi più efficienti di riparazione dei danni provocati dal cisplatino sul DNA.

INDICAZIONI CLINICHE E DOSAGGIO
Il cisplatino è utilizzato, nel cane, sia in monochemioterapia sia in polichemioterapia per il trattamento di osteosarcoma, melanoma, carcinoma ovarico, carcinoma uroteliale, mesotelioma, carcinoma squamocellulare, carcinoma nasale, carcinoma tiroideo, carcinoma tonsillare ed in generale carcinomi e sarcomi ad elevato grado.
Può essere somministrato per via endovenosa, topica (impianti a lento rilascio) o intracavitaria.
Per via endovenosa è somministrato alla dose di 50-70 mg/m_² ogni 3 settimane, in un protocollo di 6 ore di diuresi con soluzione fisiologica (20 ml/kg/ora). Nel gatto il cisplatino è fatale e non deve essere somministrato.

TOSSICITÀ
Gli effetti indesiderati del cisplatino si ripercuotono sui seguenti organi e apparati:

• reni: nefrotossicità dose-limitante, dose-dipendente, cumulativa, che tende a diventare irreversibile. Il bersaglio della nefrotossicità è rappresentato dalla parte retta del tubulo prossimale. Per minimizzare la nefrotossicità, è necessario idratare il cane prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino. Prima del trattamento iniziale e ad ogni successiva somministrazione, è necessario monitorare: funzionalità renale ed elettroliti per evidenziare eventuali ipomagnesemia ed ipocalcemia, legate a perdita urinaria di magnesio e calcio per difetto delle capacità tubulari di riassorbimento indotto dal chemioterapico.
• midollo osseo: mielosoppressione.
• apparato gastroenterico: emesi caratterizzata da un primo picco entro 24 ore e da un secondo picco tra il secondo e il quarto giorno dopo il trattamento. È necessario somministrare antiemetici (butorfanolo, maropitant, ondansetron) prima della chemioterapia con il cisplatino e nei giorni seguenti.
• apparato uditivo: ototossicità dose-dipendente, cumulativa e irreversibile.
• apparato respiratorio: il cisplatino è fatale nella specie felina, provocando idrotorace grave, edema polmonare e mediastinico, fino a morte nell’arco di 48-96 ore.

Bibliografia

1. Barabas K, Milner R, Lurie D, Adin C: Cisplatin: a review of toxicities and therapeutic applications. Vet Comp Oncol. 2008; 6: 1-18.
2. Daugaard G, Abildgaard U, Holstein-Rathlou NH et al: Acute effect of cisplatin on renal hemodynamics and tubular function in dog kidneys. Ren Physiol. 1986; 9: 308-16.
3. Daugaard G, Abildgaard U, Larsen S et al: Functional and histopathological changes in dog kidneys after administration of cisplatin. Ren Physiol. 1987; 10: 54-64.
4. Daugaard G, Abildgaard U, Holstein-Rathlou NH et al: Effect of cisplatin on renal haemodynamics and tubular function in the dog kidney. Int J Androl. 1987; 10: 347-51.
5. de la Puente-Redondo VA, Tilt N, Rowan TG, Clemence RG: Efficacy of maropitant for treatment and prevention of emesis caused by intravenous infusion of cisplatin in dogs. Am J Vet Res. 2007; 68: 48-56.
6. Klein J, Bentur Y, Cheung D et al: Renal handling of cisplatin: interactions with organic anions and cations in the dog. Clin Invest Med. 1991; 14: 388-94.
7. Knapp DW, Richardson RC, DeNicola DB et al: Cisplatin toxicity in cats. J Vet Intern Med. 1987; 1: 29-35.
8. Lelieveld P, van der Vijgh WJ, van Velzen D: Preclinical toxicology of platinum analogues in dogs. Eur J Cancer Clin Oncol. 1987; 23: 1147-54.
9. Marconato L: Sali del platino. In: Principi di chemioterapia in oncologia, Marconato (ed), Poletto Editore, 2009: 114-122.
10. Ogilvie GK, Moore AS, Curtis CR: Evaluation of cisplatin-induced emesis in dogs with malignant neoplasia: 115 cases (1984-1987). J Am Vet Med Assoc. 1989; 195: 1399-403.
11. Ogilvie GK, Straw RC, Powers BE et al: Prevalence of nephrotoxicosis associated with a short-term saline solution diuresis protocol for the administration of cisplatin to dogs with malignant tumors: 61 cases (1987-1989). J Am Vet Med Assoc. 1991; 199: 613-6.
12. Pendyala L, Cowens JW, Creaven PJ: Studies on the pharmacokinetics and metabolism of cis-dichloro-trans-dihydroxy-bis-isopropylamine platinum(IV) in the dog. Cancer Treat Rep. 1982; 66: 509-16.
13. Sockalingam R, Filippich L, Charles B, Murdoch B: Cisplatin-induced ototoxicity and pharmacokinetics: preliminary findings in a dog model. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2002; 111: 745-50.