Clorambucile

Il clorambucile appartiene ad agenti alchilanti (mostarde azotate) ed esercita attività sia citotossica sia immunosoppressiva. Dopo somministrazione orale, il clorambucile è rapidamente assorbito dal tratto gastroenterico mediante diffusione passiva, soprattutto se il paziente è a digiuno. Il metabolismo è a carico del sistema microsomiale epatico. L’escrezione urinaria di metaboliti inattivi è bassa e dura mediamente 24 ore. La somministrazione concomitante di glucocorticoidi ne potenzia l’effetto citotossico (effetto sinergico).

MECCANISMO D'AZIONE
Il clorambucile è un agente alchilante bifunzionale e fase-aspecifico, che esercita la sua azione citotossica trasferendo due gruppi attivi cloro-etilenici a molecole di DNA (posizione N_⁷ di guanina). La formazione di legami crociati intercatenari è all’origine della citotossicità; tali legami, infatti, prevengono la separazione delle catene di acido nucleico, inibendo la divisione cellulare e/o provocando la rottura completa del DNA. Il clorambucile inibisce la sintesi anche dell'RNA e delle proteine intracellulari.

MECCANISMO DI RESISTENZA
Le cellule tumorali diventano resistenti al clorambucile in seguito alla riparazione del DNA danneggiato mediante rimozione dei nucleotidi alchilati.

INDICAZIONI CLINICHE E DOSAGGIO
Il clorambucile è attivo contro le cellule in rapida proliferazione e anche nei confronti di quelle quiescenti, motivo per cui è il farmaco d’elezione in caso di leucemia linfocitica cronica. Altre indicazioni sono: linfoma (in sostituzione della ciclofosfamide), mieloma multiplo, policitemia vera, mastocitoma.

Il clorambucile è somministrato al dosaggio di 0,2 mg/kg/die PO (trattamento continuo) o 2-6 mg/m_²/die PO. In regime pulsatile è somministrato alla dose di 8 mg/m_²/die PO per 5 giorni.

TOSSICITÀ
La tossicità indotta dal clorambucile si ripercuote sui seguenti organi e apparati:

• midollo osseo: mielosoppressione (soprattutto neutropenia) dose-limitante e cumulativa, più grave e marcata in caso di somministrazione continua anziché intermittente o pulsatile.
• tratto gastroenterico: generalmente lieve. Può essere più marcata in caso di dosi non frazionate. Nausea, perdita di appetito.
• sistema nervoso: tossicità neurologica rara e reversibile, contraddistinta da fascicolazioni, tremori, crisi epilettiche. Il clorambucile non deve essere somministrato a soggetti con neuropatie pregresse o in terapia con farmaci anti-epilettici. In caso di sovradosaggio è comune l’insorgenza di tossicità neurologica.

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