Iperplasia endometriale cistica/piometra (complesso)

La piometra è l’accumulo di materiale purulento all’interno dell’utero, mentre l’iperplasia endometriale cistica (CEH, Cystic Endometrial Hyperplasia) è una degenerazione dell’endometrio, risultato di una ripetuta stimolazione progestinica. È una patologia comune nella cagna e meno frequente nella gatta; può interessare anche femmine di altre specie di animali da compagnia, quali il coniglio, il furetto, la cavia e il criceto.

Per anni, la piometra nella cagna è stata considerata una diretta conseguenza dell’iperplasia endometriale cistica. Più recentemente, in seguito a diversi riscontri clinici e anatomopatologici, si tende a classificare la piometra e la CEH come condizioni distinte. Nella pratica giornaliera, però, la piometra continua a essere considerata come parte del complesso “iperplasia endometriale cistica/piometra”. In realtà, alla CEH può seguire non solo lo sviluppo di piometra, ma anche di altre raccolte uterine, distinte a seconda  delle caratteristiche del fluido accumulato nel lume dell’organo (siero-mucoso, mucoso, ematico) o più semplicemente può permanere come unica alterazione uterina. La piometra è una patologia tipica delle cagne sessualmente intere ed insorge sempre durante il diestro. Viene classicamente distinta in piometra a cervice aperta e a cervice chiusa, con quadri clinici molto diversi tra loro e variabili da una quasi totale assenza di sintomi a uno stato di shock settico o endotossico.

A differenza della mucometra, dell'idrometra e dell'ematometra, la prognosi della piometra può essere infausta e quindi il pronto riconoscimento della patologia è un fattore determinante.

SEGNALAMENTO E ANAMNESI
La prevalenza della comparsa naturale del complesso iperplasia endometriale cistica/piometra (Fig. 1) è dello 0,6%, ma, in considerazione del suo incremento nelle cagne sessualmente intere con il progredire dell’età, è possibile supporre che, dopo i 9 anni, essa possa raggiungere il 66%. Sebbene la reale incidenza della mucometra e dell’idrometra sia sconosciuta, uno studio eseguito su 60 uteri patologici riferisce che esse rappresentano il 13% del totale.

La piometra colpisce tipicamente soggetti maturi (età media 7,25 anni) anche perché gli effetti del progesterone sono cumulativi e ciò determina la comparsa della patologia in età avanzata. In realtà alcuni studi riportano un range di età per la comparsa della piometra, che varia da 4 mesi a 16 anni, mentre un’altra indagine, condotta su 192 cagne con piometra, riferisce un’età media di 2,4 anni. I soggetti affetti in giovane età spesso sono stati oggetto di terapie ormonali per la soppressione (progestinici) o l’induzione dell’estro o l’interruzione della gravidanza (estrogeni). Tra le soggette giovani, è stato descritta una maggiore incidenza in cagne con difetti anatomici, quali anomalie della vulva, vagina o cervice (stenosi o setti, aplasia segmentaria, ecc.). Si è notato che le cagne nullipare risultano maggiormente predisposte (75% dei soggetti con piometra), anche se il preciso meccanismo con cui la gravidanza sia in grado di esercitare un effetto protettivo non è conosciuto. Non è stata però dimostrata una correlazione tra falsa gravidanza ed insorgenza della piometra.

Sembrerebbe esistere una predisposizione di razza: Bovaro del Bernese, Alano, Cavalier King Charles Spaniel, Terranova, Rottweiler, Airedale terrier, Cane della montagna dei pirenei  maggiormente interessate. Tra le razze a basso rischio annoveriamo: Basenji, Greyhound, Finnish Spitz, Gordon setter.

Normalmente la piometra insorge tra 4 settimane e 4 mesi dopo la fine dell’estro (mediamente 5-7 settimane) o a seguito di un trattamento con estrogeni o progestinici. L’insorgenza iatrogena può verificarsi in qualsiasi fase del ciclo estrale, persino in gravidanza, ed è correlata con la dose e la durata del trattamento.

EZIOPATOGENESI
È bene considerare l’iperplasia ghiandolare cistica e la piometra come due patologie separate, ricordando però che è vero che non esista piometra senza CEH, ma non è vero il contrario. Senza dubbio la proliferazione e la crescita delle ghiandole endometriali progesterone mediata, così come la formazione delle cisti, predispone alla piometra, ma non è l’unico fattore da considerare. L’eziopatogenesi della piometra è strettamente dipendente dal progesterone che viene prodotto dal corpo luteo ed ha azione sia sull’endometrio sia sul miometrio: sul primo promuove l’attività delle cellule mucipari caliciformi, mentre sul secondo agisce sulle fasce trasverse della cervice inducendone una contrazione tonica costante e dunque una chiusura ermetica della cervice.

Nella patogenesi però, gioca un ruolo importante anche la stimolazione estrogenica tipica della fase proestro-estrale: questi ormoni agiscono prima del progesterone, a livello uterino sensibilizzandolo. Promuoveno la crescita, la vascolarizzazione e l’edema dell’endometrio, l’apertura della cervice e la migrazione intraluminale dei leucociti polimorfonucleati, aumentano il numero di recettori endometriali per il progesterone e dunque ne amplificano gli effetti. Piuttosto che le concentrazioni assolute di progesterone o estrogeni circolanti potrebbe rappresentare la causa dello sviluppo della CEH, la mancata o difettosa down regulation dei recettori endometriali per gli estrogeni, indotta dall’aumento delle concentrazioni di progesterone. La sola stimolazione estrogenica, infatti non è in grado di indurre la patologia.

Recentemente sono state inoltre dimostrate espressioni aumentate di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi nel tessuto endometriale di cagne con complesso iperplasia endometriale-piometra.

La ripetuta stimolazione da parte del progesterone durante la fase luteale può condurre ad un ispessimento dell’endometrio tale da ostruire i dotti ghiandolari e portare alla formazione di cisti endometriali o anche all’accumulo di liquido nel lume uterino. Questo fluido, se siero-mucoso o sieroso (mucometra o idrometra, rispettivamente) è sterile, mentre quando batteriologicamente contaminato viene classificato come piometra.  Il progesterone possiede anche un’azione immuno-soppressiva locale, soprattutto nella prima fase diestrale, che, associata a condizioni uterine favorevoli, quali l’aumentata secrezione ghiandolare e la ridotta attività miometriale, rendono questa fase del ciclo ideale per la colonizzazione batterica e la conseguente insorgenza della piometra.

La contaminazione batterica s’instaura di solito per via ascendente e principalmente ad opera di batteri opportunisti, probabilmente durante l’estro dal momento che la fase in cui la cervice è pervia. Genericamente si tratta di batteri facenti parte della flora batterica vaginale, piuttosto che derivanti da infezioni subcliniche dell’apparato urinario o piuttosto da componenti della flora fecale. La presenza dei batteri nel lume uterino, se non risolta prima della fase luteale, associata all’eventuale presenza di fluido, favorisce la loro colonizzazione e dunque la proliferazione. Nell’80% dei casi di piometra il batterio responsabile è l’Escherichia Coli, che è un componente della normale flora vaginale. La capacità di questo batterio di aderire a specifici recettori dell’endometrio stimolato dal progesterone è stata dimostrata tempo addietro, ma non è stata poi confermata con certezza in studi più recenti.  La patogenicità dell’E. coli, particolarmente evidente in alcuni ceppi, è da attribuirsi alla presenza di una capsula che lo rende resistente alla fagocitosi, alla produzione di emolisine, di fattori citotossici necrotizzanti e di altre citotossine, alla presenza dell’antigene K, che ne facilita la colonizzazione e l’adesività, e di lipopolisaccaridi di membrana. Questi ultimi infatti, componenti di membrana dei batteri Gram -, come il coli, vengono rilasciati nel circolo dopo la morte del batterio e inducono febbre, letargia, tachicardia, tachipnea. Un’alta concentrazione di endotossine può condurre ad uno shock fatale, coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. Approssimativamente il 60% delle cagne e il 86% di gatte con piometra vanno incontro a sepsi.

Tra gli altri batteri si possono riscontrare Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus, Pasteurella, Serratia, Haemophilus e Bacillus.

SINTOMATOLOGIA
I sintomi clinici delle cagne con piometra possono essere molto variabili e dipendono principalmente dall’eventualità che la cervice sia aperta o chiusa e dalla durata della patologia. Nei casi con cervice aperta, il sintomo più evidente è la presenza di un flusso vulvare maleodorante, che varia da muco-purulento a francamente emorragico (Fig. 2). Generalmente le cagne affette da questa forma non presentano altri segni d’interessamento sistemico, soprattutto all’esordio della patologia. Altri sintomi, quando presenti, possono includere letargia, depressione, inappetenza/anoressia, vomito, diarrea, poliuria e polidipsia.

Al contrario, le cagne con piometra a cervice chiusa presentano di solito, un risentimento generale, con marcati segni clinici di depressione, letargia, poliuria, polidipsia, vomito, diarrea e possibile distensione addominale e/o addome acuto. In alcuni casi può essere presente ipertermia, sopratutto in fase iniziale, sebbene in caso di endotossiemia, più frequentemente si riscontri ipotermia. I due segni che classicamente vengono associati alla piometra, poliuria polidipsia, sono presenti solo se la piometra è causata da E coli. In questo caso infatti la funzione renale può essere compromessa per due motivi principali: può svilupparsi una glomerulo nefrite membranosa secondaria alla deposizione di complessi antigene anticorpo verso il batterio; oppure sussistere un’alterata escrezione del sodio a livello dell’ansa di Henle con conseguente danno renale.

Il danno renale è ancora da ascriversi a diversi fattori, quali la disidratazione o lo shock settico con riduzione del grado di perfusione e conseguente azotemia prerenale, danno ai glomeruli con riduzione della filtrazione glomerulare e della capacità dei tubuli di concentrare le urine a causa dell’endotossiemia.

La distensione addominale può essere osservata più evidentemente quando la cervice è chiusa per aumento del volume dell’organo in corso di piometra; possibile anche in cagne con altre raccolte uterine, idrometra o mucometra. In questi casi manca il risentimento sistemico, ma, in caso di abbondanti raccolte, possono essere presenti sintomi dipendenti dalla eccessiva distensione dello stesso e dunque dalla compressione su altri visceri intraddominali.  Di solito l’aumento delle dimensioni dell’utero è inversamente proporzionale al grado di pervietà della cervice.

DIAGNOSI
La piometra deve essere sempre presa in considerazione nelle diagnosi differenziali in cagne, sessualmente intere, con malessere.

Il segnalamento e l’anamnesi possono fornire indicazioni per il sospetto di piometra: l’età della cagna, la data dell’ultimo estro, eventuali terapie ormonali e l’osservazione di flussi vaginali con tempi e caratteristiche non compatibili con quelli tipici dell’estro. Cambiamenti nell’assunzione di alimento e acqua, alterate funzioni gastro-enteriche, associate a possibile stato di malessere generale o alterazione del sensorio, rappresentano i tipici motivi per un consulto medico veterinario nelle cagne con piometra.

All’esame obiettivo generale lo stato di nutrizione si presenta normalmente buono e scadente solo nel 7-10% dei pazienti. Lo stato del sensorio è depresso in oltre il dal 63 al 100% dei casi, le mucose sono pallide fino al 70% dei casi; la disidratazione è presente, in diverso grado, di solito in oltre il 50% dei soggetti (15-90%). La temperatura corporea in genere è nella norma, meno frequente l’ipertermia (32–50%) e, solo raramente, l’ipotermia (4-10% dei pazienti). Per quanto riguarda le grandi funzioni organiche, sono osservabili: inappetenza-anoressia 42–87 %  vomito 13–38%, diarrea 0–27 (in oltre il 70%); polidipsia nel 28–89%  (5-65%) e poliuria nel 34–73% (5-40%) dei soggetti.

La palpazione transaddominale dell’utero,che  va eseguita con grande cautela per evitare la rottura d’organo, permette di valutare la trattabilità dell’addome, rivela eventuali algie e l’aumento di dimensioni dell’utero. Tuttavia, la valutazione della distensione addominale deve prevedere quale diagnosi differenziale la gravidanza, la presenza neoformazioni e di raccolte uterine di vario genere.

L’esame obiettivo particolare deve rilevare la presenza, l’origine e le caratteristiche di eventuali flussi vulvari.

L’esame citologico dei flussi genitali mette in evidenza una marcata leucorrea: si riconoscono un elevato numero di neutrofili degenerati con di batteri intra ed extracellulari. Ciò però non è sufficiente per emettere diagnosi di piometra. I neutrofili polimorfonucleati sono, infatti, presenti nello striscio vaginale di cagne in corso del diestro fisiologico, così che la loro presenza non è necessariamente indice di processi patologici.

L’esame colturale dei flussi uterini prevede l’esecuzione del campionamento nella porzione più craniale della vagina per evitare contaminazioni con la normale flora vaginale. Utile esclusivamente se la piometra instauratasi è a cervice aperta, perché solo in tal modo il campionamento permetterà di individuare il batterio proliferato in utero. Il significato dell’esame colturale è subordinato alle caratteristiche della crescita batterica (entità e grado di purezza).

Il riscontro più evidente all’esame ematologico è la leucocitosi periferica, più marcata nella forma chiusa, con possibile spostamento a sinistra della formula di Arneth (70-75% dei casi). Più raramente però, specie in corso di endotossiemia è possibile osservare neutropenia. La leucocitosi s’aggira su una media di 37.000 cellule/mm³, ma può anche superare 196.000 cellule/mm³. Il numero di leucociti bandati varia tra 0 e 4300 cellule/mm³. Allo striscio ematico è possibile rilevare i segni di tossicità dei neutrofili polimorfinucleati sono dipendenti dalla gravità della condizione. L’ematocrito è variabile dal 21 al 48% e nel 25% circa dei casi può essere presente un’ anemia di grado lieve, normocitica e normocromica. L’esame biochimico può evidenziare azotemia, ipergammaglobulinemia, ipoalbuminemia e acidosi metabolica. La BUN può variare da 21 a 119 mg/dl, con una media di 33 mg/dl. L’ipergammaglobulinemia, in genere più marcata nelle forme a cervice chiusa, e diagnosticate tardivamente, è osservabile in circa il 27% dei casi, l’ipoalbuminemia nel 23% dei casi.

L’esame delle urine non è particolarmente utile per la diagnosi di piometra, anche se circa il 20% delle cagne mostra una diminuzione del peso specifico (ridotta capacità dei tubuli renali di concentrare l’urina) e, a seguito del danno renale, è possibile il riscontro di proteinuria. Mediatori dell’infiammazione acuta, così come le proteine di fase acuta risultano elevate. Possibile anche uno stato di ipercoagulabilità.

L’esame radiografico, generalmente in proiezione latero-laterale, permette di evidenziare l’aumento di dimensioni dell’utero, ma non consente di differenziare la piometra da raccolte uterine o altre condizioni, quali torsione uterina, neoplasia uterina oppure da una gravidanza ai primi stadi (finché non è presente la mineralizzazione degli scheletri fetali).

 L’indagine ecografica costituisce, invece, il gold standard diagnostico in corso di piometra (Figg. 3 e 4). Tramite ecografia, infatti, è possibile di osservare non solo l’aumento delle dimensioni dell’utero, ma anche lo spessore e l’ecostruttura delle pareti, così come le caratteristiche del contenuto. In genere si osserva un accumulo di materiale endoluminale ad ecogenicità variabile da anecogeno ad ecogeno, alta densità e presenza di particelle ecogene fluttuanti; la parete uterina può essere da normale ad irregolare ed ispessita. Non è sempre possibile differenziare la raccolta purulenta dalle altre raccolte uterine. Nonostante ciò in corso di idrometra solitamente il fluido endoluminale risulta anecogeno e privo di foci ecogeni con parete sottile e regolare; mentre in corso di mucometra il materiale risulta compatto e uniformemente ecogeno. Il tutto può essere accompagnato da iperecogenicità con dispersione degli echi distali dei tessuti circostanti. In corso d’iperplasia endometriale cistica si può evidenziare un ispessimento, alle volte edematoso, dell’endometrio con formazione di aree cistiche tendenzialmente anecogene.

TERAPIA
In corso di piometra in base al quadro clinico del paziente e alle esigenze del proprietario, si può optare tra il trattamento medico e quello chirurgico. Il primo è sicuramente indicato nel caso in cui il soggetto con cui abbiamo a che fare è una giovane fattrice di alto valore genetico e allevatoriale, sicuramente, con scarso risentimento sistemico; oppure se si tratta di un soggetto anziano, con importante risentimento sistemico o con altre patologie concomitanti e/o preesistenti (gravi cardiopatie) che renderebbero rischiosa l’induzione dell’anestesia. Si può sfruttare il trattamento medico anche come supporto al chirurgico e dunque propedeutico allo stesso al fine della stabilizzazione preoperatoria del paziente.

Il trattamento medico prevede l’utilizzo combinato di più molecole farmacologiche ad azione complementare.

Fondamentale l’utilizzo dell'aglepristone, uno steroide sintetico antiprogestinico che antagonizza l’effetto del progesterone mediante competizione recettoriale a livello endometriale. Tra i diversi protocolli proposti per il trattamento nella cagna, uno dei più utilizzati prevede una dose di aglepristone pari a 10 mg/kg SC da ripetere dopo 24 ore, e al giorno 8. La molecola è in grado di indurre, entro massimo 48 ore , l’apertura della cervice, lo svuotamento del contenuto uterino con miglioramento delle condizioni generali. Prima di iniziare il trattamento deve essere effettuato un dosaggio del progesterone, che deve essere superiore a 1,5 ng/ml perché il farmaco abbia attività. Al fine di ridurre le recidive e trattare l’iperplasia endometriale cistica che sta alla base della piometra, si può ripetere il trattamento con l’antiprogestinico ogni 7 giorni fino a che la progesteronemia non scenda al di sotto della soglia minima prima scritta.

In associazione all’antiprogestinico, dal momento che questo ha il compito di spiazzare il progesterone dai siti recettoriali uterini e della cervice, può essere associata una molecola ad azione uterotonica ed in parte luteolitica. A questo scopo vengono utilizzate le prostaglandine F2α (PGF2α) di sintesi (cloprostenolo) più frequentemente delle naturali per i ridotti effetti collaterali riscontratisi negli animali d’affezione. La dose consigliata è di 1,5  µg/kg nel cane per 3-5 giorni consecutivi. L’impiego delle PGF2α deve essere cauto e previa ospedalizzazione della paziente, a causa dei ben noti effetti collaterali in questa specie. Quelli di più frequente riscontro sono: tachicardia, irrequietezza, nausea, vomito, diarrea, ipersalivazione, broncospasmo, osservati generalmente 5-60 minuti dopo la somministrazione, che tendono a ridursi d’intensità col proseguire del trattamento. Al fine di ridurre gli effetti indesiderati, è di comune uso la premedicazione almeno 20 minuti prima della somministrazione delle prostaglandine con maropitant 1 mg/kg SC e N-butilbromuro di joscina SC o IM. Se lo condizioni lo richoedono si possono somministrare FANS.  

È d’obbligo invece associare un trattamento antibiotico che sia attivo contro i gram- e che abbia buona concentrazione nell’endometrio. Non disponendo dell’esame colturale e relativo antibiogramma, la scelta deve ricadere sull’impiego di amossicilina o amossicillina in associazione ad acido clavulanico o di chinoloni.

Possono essere ancora in associazione usati farmaci antiprolattinici, agonisti della dopamina, preferibilmente la cabergolina nel cane a 5 µg/kg per un periodo di 5-7giorni.

Fondamentale il monitoraggio clinico ed ecografico durante la terapia, al fine di correggerla in base alle esigenze nella cagna. Spesso infatti sono sufficienti solo 3 somministrazioni di prostaglandine al fine di permettere il completo svuotamento dell’utero. Piu raramente, solo la somministrazione di aglepristone è bastevole allo stesso scopo.

Un protocollo alternativo prevede invece la somministrazione di aglepristone nel giorno 0, 2, 5 e 8 senza somministrazione di prostaglandine; Questo protocollo si è dimostrato ugualmente efficace.

Il protocollo aglepristone–cloprostenolo può essere riproposto nella gatta con alcune modifiche.

Bisogna innanzitutto sapere che l’utilizzo dell’aglepristone è off label, dal momento che è registrato solo nella cagna. Il dosaggio da utilizzare prevede la somministrazione di 15 mg/kg SC q24h per 2 giorni. Possono essere utilizzate in associazione le prostaglandine alla dose di 1,5 µg/kg per i primi 2 giorni e 2,5 µg/kg per i successivi 3 giorni, con la medesima premedicazione. Anche in questo caso può esser ripetuta la somministrazione di aglepristone finché non viene meno l’iperplasia endometriale cistica.

Nei casi in cui non si ritenga utile salvaguardare la fertilità della paziente, non ci siano aumentati rischi anestesiologici e non ci sia una richiesta precisa da parte dei proprietari, il trattamento di elezione resta l’ovarioisterectomia (Fig. 5). Secondo le condizioni del soggetto, la stabilizzazione prechirurgica può essere necessaria, così come il supporto terapeutico intra- e postchirurgico.

La somministrazione di aglepristone può essere suggerita anche in previsione dell’ovarioisterectomia, proprio al fine di ridurre le dimensioni dell’utero e il rischio di rottura dell’organo durante la manipolazioni in sede chirurgica.

Il trattamento chirurgico invece, prevede un’ovarioisterectomia con alcune precauzioni in più. È importante innanzitutto maneggiare con cura l’organo per rischio di rottura. Nella chiusura del moncone uterino è fondamentale accertarsi che sia stata asportato tutto il tessuto endometriale.

PROGNOSI
La mortalità delle cagne affette da piometra è scesa dal 16 al 2-6%. Tuttavia, vista l’eterogeneità di quadri clinici, la prognosi è subordinata alla valutazione del paziente. In linea generale, la prognosi delle cagne con piometra a cervice chiusa è normalmente riservata, poiché più frequentemente possono presentarsi complicazioni a carattere polisistemico, che compromettono le capacità di recupero del paziente. Nei casi a cervice aperta, invece, la prognosi è più favorevole, sebbene sia possibile anche in questi casi un coinvolgimento polisistemico.

Per quanto riguarda le fattrici in cui viene effettuato il trattamento medico, il mantenimento delle capacità riproduttive, scopo principale della terapia conservativa, è stata riscontrato nel 100% dei casi trattati. È mantenuta la fertilità, tanto nella cagna come nella gatta, sia in percentuale di gravidanze ottenute che in numero di cuccioli per cucciolata.

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