Doxorubicina (Adriamicina)

La doxorubicina (o adriamicina) appartiene alle antracicline ed è uno tra i chemioterapici maggiormente utilizzati in oncologia veterinaria.

STRUTTURA CHIMICA E PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
La doxorubicina è un antibiotico antitumorale isolato nel 1960 da Streptomyces peucetius. La struttura chimica è rappresentata da un anello tetraciclico planare, adriamicinone e da una porzione glucidica (daunosamina) ancorata mediante legame glicosidico all’anello A della struttura planare. Tale legame è fondamentale per garantire efficacia antitumorale. Infatti, il distacco di daunosamina rende l’anello tetraciclico inefficace da un punto di vista di attività tumoricida. L’adriamicinone, che conferisce alla molecola il caratteristico colore rosso, si intercala invece tra le catene di DNA.

La doxorubicina è somministrata per via endovenosa, intracavitaria o intravescicale, benché quest’ultima via di somministrazione trova scarse indicazioni in medicina veterinaria. Per via endovenosa, la doxorubicina deve essere somministrata diluita in soluzione fisiologica nell’arco di 20 minuti. La somministrazione in bolo provoca infatti picchi plasmatici più elevati, con conseguente maggiore cardiotossicità. La somministrazione endovenosa di doxorubicina è seguita da rapida clearance plasmatica e significativo legame tessutale. Il legame con proteine plasmatiche è nell’ordine del 70%. Il passaggio attraverso le membrane cellulari avviene per diffusione di doxorubicina non ionizzata e mediante efflusso attivo mediato dalla glicoproteina p-170. La doxorubicina non supera la barriera emato-encefalica. La doxorubicina è metabolizzata a livello epatico principalmente in doxorubicinolo, anch’esso caratterizzato da attività citotossica. La principale via di eliminazione è rappresentata da escrezione biliare e fecale, mentre circa il 10% della dose somministrata è escreto per via renale. La doxorubicina è rinvenibile nelle urine per 21 giorni, nelle feci per 7 giorni, nel siero non è più dosabile dopo 7 giorni.

MECCANISMO D’AZIONE
La doxorubicina è un agente fase-aspecifico ed esercita la sua azione citotossica mediante tre meccanismi principali:

• intercalazione, inserendosi tra basi adiacenti di DNA mediante legami idrogeno, alterando quindi la conformazione tridimensionale di DNA e impedendone sintesi e trascrizione
• inibizione dell’enzima topoisomerasi II, bloccandone attività catalitica e, in ultimo,
• generazione di radicali liberi (superossidi), con conseguente danneggiamento di macromolecole intracellulari, membrane lipidiche, basi di DNA e RNA.

MECCANISMO DI RESISTENZA
L’attività della doxorubicina dipende dalla sua capacità di attraversare le membrane cellulari per raggiungere il bersaglio. Il tasso con cui doxorubicina si accumula nei tessuti, esplicando attività citotossica, è tuttavia limitato da sua capacità a lasciare la cellula, evento a sua volta dipendente da meccanismi di efflusso attivi posti a livello di membrana plasmatica. Tali meccanismi di efflusso conferiscono resistenza a diversi farmaci, tra cui doxorubicina, realizzando la cosiddetta farmacoresistenza multipla (MDR: multidrug resistance). I trasportatori responsabili di MDR sono proteine transmembrana unidirezionali codificate da geni ABC (ATP-binding cassette) che, legando ATP, trasportano farmaci attraverso le membrane, dal citoplasma allo spazio extracellulare. Il gene MDR1 è in grado di conferire fenotipo MDR a cellule neoplastiche, che diventano quindi resistenti a vari chemioterapici, tra cui doxorubicina. In caso di sovraespressione, MDR1 codifica per la glicoproteina P (PgP), pompa di efflusso che impedisce l’accumulo di chemioterapico a livello di cellule neoplastiche.

INDICAZIONI CLINICHE E DOSAGGIO
La doxorubicina ha ampio spettro d’azione antineoplastico e trova indicazione nel trattamento di neoplasie emopoietiche, carcinomi e sarcomi.
La dose consigliata in monoterapia è, nel cane, 30 mg/m_² ogni 3 settimane per soggetti di peso > 10 kg, e 1 mg/kg ogni 3 settimane per soggetti di peso < 10 kg e nel gatto. Dose cumulativa che non deve essere superata è, nel cane, 240 mg/m_² e, nel gatto, 130-320 mg/m_². Il dosaggio deve essere ridotto in pazienti con funzionalità epatica compromessa. La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita, in genere si somministrano 4-6 cicli totali.

TOSSICITÀ
Gli effetti indesiderati della doxorubicina si ripercuotono su diversi organi e apparati:

• midollo osseo: la mielosoppressione (prevalentemente neutropenia) è dose-limitante e reversibile.
• apparato gastroenterico: sono possibili nausea, vomito, perdita di appetito fino ad anoressia, colite emorragica nel cane.
• cute: iperpgimentazione, alopecia reversibile (in razze canine con pelo a crescita continua), grave necrosi tessutale in caso di stravaso.
• cuore: la tossicità acuta è rappresentata da aritmie, generalmente prive di significato clinico, a meno che non ci siano malattie cardiache sottostanti o pre-esistenti. La tossicità cronica è invece seria e irreversibile nel cane, ed è caratterizzata da cardiomiopatia dilatativa con conseguente insufficienza cardiaca congestizia. La tossicità cardiaca cronica è dose-dipendente (240 mg/m_² nel cane), con esito per lo più fatale. La causa è da ricercare nella formazione del complesso Fe_³⁺-doxorubicina con successiva generazione di radicali liberi reattivi, i quali determinano stress ossidativo su muscolo cardiaco. Prima di ogni somministrazione, soprattutto nelle razze a rischio (alano, dobermann) e/o una volta raggiunta la dose cumulativa, è necessario valutare ecograficamente la frazione di accorciamento, che deve essere superiore a 28%. Il dexrazoxano, agente cardio-protettore, può prevenire la cardiomiopatia dilatativa.
• ipersensibilità: caratterizzata da manifestazioni cutanee (eritema, scuotimento di testa, prurito) (Fig. 1) e gastroenteriche (vomito, diarrea) nel cane, respiratorie (dispnea) nel gatto.
• tossicità renale: nefrotossicità cumulativa (130-320 mg/m_²) nella specie felina.
• “Richiamo” da radiazioni: se somministrata in strategia multimodale con radioterapia, la doxorubicina può indurre richiamo di tossicità cutanea indotta da precedente radioterapia.

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