Il miele per uso topico nella terapia veterinaria

Il miele e gli altri prodotti derivanti della laboriosità degli imenotteri melliferi (Fig. 1) accompagnano le civiltà umane da millenni come emerso da alcune pitture rupestri datate a 7500 anni fa e scoperte in Spagna nelle quali è rappresentata la raccolta del miele selvatico. Nonostante oggi l’apicoltura sia ampiamente praticata su scala globale, la raccolta del miele dagli alveari selvatici persiste come attività tradizione dall’Africa occidentale fino al Nepal e al Bangladesh. La domesticazione delle api e la seguente apicoltura può essere fatta risalire al 400 a.C. in Egitto e l’odierno valore economico di tale segmento commerciale è stimato globalmente in circa 13 miliardi di dollari (2023). I prodotti che ne derivano sono numerosi, tra tutti il miele il cui utilizzo a fine alimentare è ampiamente noto. Alcune varietà sono però da lungo tempo anche utilizzate a uso medico attraverso applicazioni topiche. Se da un lato questo utilizzo mostra radici molto antiche, è solo a partire dallo scorso secolo che è divenuto oggetto delle prime indagini scientifiche e lo è oggi ancor più in relazione alle importanti sfide terapeutiche future, prima tra tutte l’antibioticoresistenza.

Fig. 1

L’utilizzo topico del miele nella storia
L’applicazione a fine curativo del miele sulla cute risale al 4000 a.C. e fin dai tempi antichi è stata una tradizione praticata da popolazioni anche geograficamente molto distanti tra loro. Una delle prime testimonianze scritte proviene dalla Mesopotamia ed è sumera. Questa riguarda un impasto contenente miele per il quale si è ipotizzato l’utilizzo per il trattamento delle ferite. L’utilizzo a scopo medicale era conosciuto anche in Cina fin dal 2000 a.C. mentre già nel papiro di Eber, (1500 a.C.) sono riportate 140 formulazioni mediche a base di miele per uso topico. Sempre nei papiri egiziani sono presenti persino alcuni case report medici di pazienti trattati con impasti a base di miele; tra questi ve ne è uno di un uomo con un trauma penetrante giunto fino alla base ossea del cranio. Lo stesso Ippocrate riferisce dell’utilizzo del miele sia come ricostituente sia mediante l’applicazione topica (ferite) e in presenza di sintomatologia respiratoria. Tra i Romani il miele rivestiva un ruolo farmaceutico cruciale; Plinio ne descrive l’uso miscelato con l’aloe per il trattamento delle ferite e, a seguire, Marcello Empirico ne ricorda l’applicazione anche in corso di patologie all’orecchio. Tale applicazione è dunque trasversale tra le diverse culture e nel tempo; si ritrova anche nella filosofia dell’ayurveda e nei secoli fino a tutto il Medioevo, il Rinascimento e il 600’. Se dunque da un lato questo utilizzo si è dimostrato ben radicato in molte culture, dall’altro la mancanza di studi scientifici non ha permesso per lungo tempo di comprenderne i meccanismi fisici e quelli biochimici sottostanti nonché le reali potenzialità d’utilizzo.

Proprietà fisico-chimiche
Il miele è principalmente composto da zuccheri (76%), trattasi per lo più monosaccaridi come il fruttosio e glucosio ma ve ne sono anche altri come il maltosio, il saccarosio, l’isomaltosio e il maltulosio oltre che alcuni oligosaccaridi. Il totale degli zuccheri si attesta tra il 95% e il 97% della sostanza secca. Il contenuto d’acqua è invece basso, inferiore al 20% e con segue al lungo processo che avviene in alveare. Nel complesso, all’interno dei mieli sono state identificate oltre 200 molecole tra le quali anche acidi organici, vitamine (B6, B3, B1, B2, B5 e acido ascorbico), minerali (0,1%-1%), pigmenti, composti fenolici, tocoferoli, proteine, enzimi (es. invertasi, catalasi e superossido dismutasi) e un’ampia varietà di composti volatili. Le proprietà sulle quali si basa l’utilizzo del miele nel trattamento topico delle lesioni sono legate alle caratteristiche fisiche, molecolari ed enzimatiche che lo caratterizzano. Si ricordino l’elevata osmolarità, il basso pH, la presenza di perossido d’idrogeno e di composti fitochimici. L’elevata osmolarità dovuta agli zuccheri presenti al suo interno consente lo svolgimento di un’azione igroscopica in situ con conseguente diminuzione della disponibilità dell’acqua (WA) creando così di conseguenza un ambiente locale sfavorevole allo sviluppo di diversi microorganismi. In una seconda fase, inoltre, gli zuccheri vanno a favorire la crescita dei fibroblasti. Il pH acido (3.2 – 4.6) del miele crea un ambiente ulteriormente sfavorevole alla colonizzazione e allo sviluppo di molti batteri in sede locale; una maggiore crescita dei microrganismi si osserva infatti in presenza di un pH superiore a 7.3 e ancor più quando vi è dell’essudato. Anche la viscosità del prodotto può svolgere una propria attività andando a creare una barriera fisica che ostacola la colonizzazione. Nel miele è inoltre naturalmente presente l’enzima glucosio ossidasi (GOX) che catalizza l’ossidazione del glucosio in acido gluconico C₆H₁₂O_7. Questo mantiene basso il pH locale e si osserva inoltre la formazione di perossido d’idrogeno che viene liberato e la cui presenza contribuisce al contrasto dello sviluppo batterico. L’azione dell’H₂O₂ si esercita sul DNA cellulare ma è comunque influenzata da un ampio numero di fattori e parametri. Tra questi si ricordino la singola specie e ceppo batterico coinvolto, lo stress ossidativo, la presenza di microrganismi sporigeni o non sporigeni e la fase di crescita. Si può inoltre osservare un’inibizione della crescita batterica a seguito di attività non perossidiche conseguenti all’azione di fenoli e acidi organici (flavonoidi). Tra le altre molecole oggetto d’interesse medico, riscontrabile sia nella pappa reale sia nel miele, si segnala anche la defensina I prodotta dalla ghiandole ipofaringee, mandibolari e toraciche delle api operaie. Questa proteina svolge un’attività battericida; diversi studi ne evidenziano l’azione contro i batteri Gram + e contro il film microbico andando a colpire le proteine di membrana. Come dimostrato in vitro e in vivo supporta inoltre la riepitelizzazione e favorisce la migrazione dei cheratinociti. Nel miele sono state inoltre ritrovate delle vescicole “esosomi-like” ad attività battericida, batteriostatica e di contrasto alla formazione del biofilm. Esiste persino un cosiddetto microbioma del miele, presente specie nelle fasi iniziali in alveare e composto da Lactobacillus e Bacillus. L’interesse su questo tema è connesso con la produzione di un gran numero di metaboliti secondari come tensioattivi, batteriocine e peptidi antimicrobici, che potrebbero contribuire all’attività antimicrobica dai mieli. Non ultimo in ordine d’importanza, un grande interesse anche in termini di ricerca scientifica è rivolto verso specifiche molecole presenti specialmente in alcuni mieli e che sono dotate di una specifica attività antibatterica non legata al perossido. La più conosciuta tra queste è il metilgliossale (MGO) la cui fonte floreale appartiene al genere botanico Leptospermum.

Differente non solo per natura: il miele medicale
Fin dalle prime testimonianze storiche emerge la conoscenza delle diverse tipologie del miele, un aspetto che si riflette poi anche nello specifico utilizzo per il trattamento di sintomi o patologie. D’altra parte, basti pensare che esiste il miele di nettare e quello di melata così come un’ulteriore suddivisione è condotta in relazione alla fonte primaria vegetale d’origine (monovarietale o meno). Tale prodotto è dunque il risultato di un ampio e complesso numero di fattori. Al fianco del miele utilizzato come alimento esiste anche quello che viene definito come miele medicale (Medical-grade honey, MGH). Questo prodotto a uso topico è oggi disponibile tal quale oppure incluso in numerose formulazioni, è soggetto di una gradazione ed è prodotto previo trattamento con raggi gamma per eliminare eventuali spore di Clostridium botulinum presenti. Si ritiene che tali mieli possiedano il più alto potere antiinfiammatorio e antibatterico, motivi per i quali sono oggetto di frequente ricerca scientifica. In ambito nazionale, ad esempio, un’indagine condotta presso l’Ospedale di Ancona, oltre a confermarne l’azione antibatterica, antinfiammatoria, antifungina, antiossidante, immunostimolante e di debridement, ha evidenziato come i risultati dell’utilizzo sulle lesioni cutanee croniche varino in relazione alla tipologia di miele, anche tra quelli medicali, in base alle quantità di glucosio ossidasi e defensina-1 presenti.

Il miele di manuka
Tra i mieli utilizzati anche a fine medicale, quello di certo più conosciuto e oggetto d’indagini è il miele di manuka (Fig. 2), un alimento originario della Nuova Zelanda. In questa nazione le proprietà e l’utilizzo di tale prodotto hanno radici profonde già nella cultura Maori. Non a caso lo stesso termine manuka è una parola maori connesso con il concetto di tesoro.

Fig. 2 Mieli manuka
Link: https://www.flickr.com/photos/155456283@N02/35107876961 e https://readplease.com/Fonte: Flickr
Autore: Ryan Merce
Diritto d’utilizzo: Attribution 2.0 Generic CC BY 2.0 Deed

Ben 84 delle 87 specie botaniche incluse all’interno del genere Leptospermum sono diffuse nel Nuovissimo mondo; tra queste vi è L. scoparium (Fig. 3) la cui fioritura dura dalle due alle sei settimane l’anno ma i cui fiori sono accessibili agli insetti solo per circa 12 giorni. Da questi fiori di colore bianco le api estraggono il nettare alla base della produzione del miele monovarietale di manuka. Una realtà di nicchia il cui mercato consente alla Nuova Zelanda un’esportazione del prodotto stimata oltre di 200 milioni di dollari.

Fig. 3 Leptospermum scoparium
Link: https://flickr.com/photos/starr-environmental/24236718620/in/photolist-CVHw3Y-Dn95L1-Dpsp6P-E4ypX5-DhBgmc-E4ysa1-CPkov2-DFvNKV-DMCyc7-DFvKra-DmH4Kg-DnPZSc-Dfy1up-DVcTLK-Dfktpf-E6L18z-DmHgM2-CVHuCd-DmHAp2-DdgdiS-E6L1vD-CqjG1C-DhmEUe-E4ytw9-CqjEss-Ef2XVn-DFgd1x-EcGYk1-DJMzBd-CR6CaT-DmHwK8-DmH6He-Df2rXm-EcqFpQ-DumHuu-DJLTFG-E6vq14-DSTa1U-Dh259G-CVHex3-DtNF2s-DmHRnP-DLWXjR-E4iTBU-DJMDeU-Ef1ar2-EeKyBv-qc3u-Ctrkwh-DMCw13Fonte: Flickr
Autore: Forest and Kim Starr
Diritti d’utilizzo: CC BY 4.0

Il miele è protetto da uno standard governativo che lo rende tracciabile, possiede una classificazione gradata in ambito commerciale ed è tra i più costosi al mondo. I laboratori ufficiali che si occupano di questo peculiare miele testano e indagano tre molecole uniche che lo caratterizzano: il metilgliossale (MGO), il diidrossiacetone (DHA) e l’idrossimetilfurfurale (HMF). L’interesse globale verso tale prodotto ha portato allo nascita di una serie di indagini volte e diminuire ulteriormente il rischio di potenziali frodi. Il metilgliossale (MGO) è la molecola più rappresentativa e indagata anche a fine medico; la sua valutazione è infatti uno dei parametri utilizzati per la gradazione del miele stesso secondo una scala che ne valuta la presenza di mg/kg. Il metilgliossale deriva dal diidrossiacetone (DHA) che è naturalmente riscontrabile nel nettare dei fiori di Leptospermum e diviene in seguito MGO. Tale molecola agisce causando l’inibizione proteica, della sintesi degli acidi nucleici e ostacolando il metabolismo batterico. È stata ipotizzata anche la presenza di diversi meccanismi d’azione in relazione alle specie batteriche colpite (Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus).  L’attività antibatterica che esplica non è legata al perossido; a tal proposito secondo la bibliografia la quantità di perossido d’idrogeno riscontrabile nel miele di manuka è invece inferiore rispetto agli altri mieli medicali. La leptosperina (methyl syringate β-d-gentiobioside) presente anch’essa nel miele di manuka svolge un’azione locale antinfiammatoria.

Dati dalla bibliografia
A livello globale sono note oltre 300 varietà di miele. Tale prodotto è il complesso risultato di un ampio numero di attività e fattori. Si pensi alle peculiarità etologiche e fisiologiche di alcune specie di imenotteri melliferi e al loro microbiota, ai differenti nettari o alla melata che utilizzano. Entra dunque in gioco un incredibilmente ampio numero di fattori che, non da ultimo, include anche le differenze ecologiche annuali dei singoli territori. Le indagini bibliografiche condotte in medicina umana e veterinaria sono diverse e differenti tra loro. Alcune esclusivamente laboratoristiche altre svoltesi in campo, talune incentrate su singoli mieli a differenti concentrazioni altre su singole specie (ceppi) batterici. Al fine di avere un quadro particolareggiato si invita alla lettura in toto dei lavori bibliografici riportati a fondo testo. Concentrando l’attenzione solo su quelli che fanno capo alla medicina veterinaria, una review del 2020 sull’utilizzo medicale del miele ha indagato 397 articoli che includono 467 studi. Dei 397 lavori meno di 50 sono di medicina veterinaria, il più vecchio dei quali è datato 1983. Tra questi, 23 erano case report, 18 trials e 8 trials di controllo. Gli animali maggiormente studiati sono stati cani, cavalli, gatti, vacche, capre, roditori da laboratorio ma non mancano indagini anche sui pesci. Il principale interesse d’utilizzo è stato quello topico connesso con la guarigione di lesioni cutanee, ferite e ustioni. In aggiunta la maggior parte delle indagini ha previsto l’utilizzo di miele non medicale (412) o derivati d’apicoltura (9). Solo 28 hanno indagato il miele medicale. Gli autori hanno evidenziato come vi sia stato un aumento dell’interesse in campo veterinario a partire dal 2000 ma la prima pubblicazione è datata 2005, con la maggior parte delle lavori provenienti da ricercatori malesi e indiani. La possibile selezione di uno specifico miele per un preciso utilizzo medicale diviene dunque un’interessante tema di ricerca. Emerge dunque l’importanza fondamentale dell’esecuzione di studi scientifici che coinvolgano innanzitutto una più ampia coorte di esemplari, che siano incentrati sia sulle specificità dei singoli mieli, sulle caratteristiche fisiche, sulle molecole in questi contenuti e sulla tipologia di lesioni che vengono trattate. Gli spunti di riflessione possono essere diversi, ad esempio specie animali differenti potrebbero rispondere in maniera diversa a seguito dell’applicazione del miele (es. l’eccesso di tessuto di granulazione nei cavalli), così la presenza di alcune molecole potrebbe non rendere indicati alcuni mieli in pazienti con specifiche patologie. Una maggiore ricerca potrebbe consentire una selezione specifica nell’utilizzo di tali prodotti, magari portando anche alla produzione di specifiche linee di miele caratterizzate da peculiarità il cui valore medico è riconosciuto per singoli utilizzi. Come già condotto in almeno uno studio su cane e gatto sarà anche interessante paragonare le azioni svolte dai vari tipi di mieli con quelle di altre molecole nelle diverse specie e sulle medesime tipologie di lesioni così come valutare la possibile combinazione del miele con altre molecole come ad esempio già fatto con l’acido fusidico o con alcuni peptidi sintetici battericidi. La ricerca dovrà dunque sempre più indirizzare gli studi farmacologici anche su molecole terapeutiche alternative al fine di ridurre l’utilizzo degli antibiotici e limitare la diffusione dell’antibioticoresistenza.

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