Insulinoma

L’insulinoma è una neoplasia insulino-secernente delle cellule β del pancreas. Nonostante sia più frequente rispetto alle altre neoplasie del pancreas endocrino (gastronoma,  glucoagonoma), rimane tuttavia una malattia poco frequente nel cane e decisamente rara nel gatto. Il primo caso di insulinoma nel cane fu descritto nel 1935; nello stesso anno il Dr. Whipple documentò la prima serie di casi di insulinoma nell’uomo trattati con successo mediante terapia chirurgica.

EZIOPATOGENESI
Nel cane la patologia è sostenuta nel 70% circa dei casi da un carcinoma o, meno frequentemente, da un adenoma delle cellule β pancreatiche; in entrambi i casi le neoplasie sono endocrinologicamente attive e potenzialmente in grado di secernere vari tipi ormonali (insulina, polipeptide pancreatico, somatostatina, glucagone, serotonina e gastrina). L’insulina è in assoluto l’ormone maggiormente  prodotto nella maggior parte dei casi e, i segni clinici sono essenzialmente correlati ad ipoglicemie scatenate da stati di iperinsulinismo. La secrezione di insulina da parte della neoplasia avviene infatti in modo indipendente e non è inibita da basse concentrazioni ematiche di glucosio.

Nell’80% dei casi la neoplasia è solitaria e può localizzarsi in uno dei lobi laterali o, meno frequentemente, nel corpo del pancreas.

La stadiazione della neoplasia viene eseguita in accordo con la classificazione della World Health Organization con il sistema Tumor-Node-Metastasis (TNM) (Tab. 1).

La maggior parte dei cani al momento della diagnosi è già allo stadio II (T₁N₁M₀) o III   (T₁N_(0-1)M₁).  Le lesioni metastatiche sono localizzate principalmente in sede epatica e nei linfonodi regionali; altre possibili sedi metastatiche segnalate sono il mesentere, il duodeno, la milza, il cuore ed il midollo spinale. Metastasi polmonari sono invece poco frequenti. L’elevata incidenza di metastasi al momento della diagnosi è verosimilmente dovuto ad un ritardo nell’identificazione delle manifestazioni cliniche dell’animale.

SEGNALAMENTO
Le neoplasie insulino secernenti colpiscono tipicamente cani anziani o di mezza età. L’età media dei soggetti al momento della diagnosi è di circa 9 anni (range da 3 a 15 anni). Nonostante non sia stata ancora dimostrata una predilezione di razza o sesso per la specie canina, la patologia si è dimostrata colpire più frequentemente soggetti di taglia media o grande; questo dato non consente tuttavia di escludere la patologia anche in cani di piccola taglia. I 6 casi di insulinoma felino riportati in letteratura avevano un’età compresa tra i 12 ed i 17 anni.

Stadio clinico TNM dell’insulinoma

T      Tumore pancreatico primario T1       Tumore localizzato T2        Tumore a invasività intermedia T3        Tumore invasivo

N       Linfonodi regionali (portali, splenici, epatici, etc) N0        Nessuna evidenza di coinvolgimento linfonodale N1        Linfonodi regionali coinvolti N2         Linfonodi regionali bilaterali coinvolti

M       Metastasi a distanza M0        Nessuna evidenza di metastasi a distanza M1        Evidenza di metastasi a distanza (specificare la sede)

Stadio I          T1N0M0       Stadio II         T(1-3)N1M0 Stadio III        T(1-3)N(0-1)M1

Tabella 1: Stadiazione clinica dell'insulinoma

STORIA CLINICA DEI PAZIENTI
Le manifestazioni cliniche dell’insulinoma sono tipicamente provocate dagli effetti dell’ipoglicemia sul sistema nervoso centrale (neuroglicopenia) od al rilascio, indotto dall’ipoglicemia, di ormoni contro-regolatori insulino-antagonizzanti (principalmente catecolamine). Crisi convulsive, debolezza generalizzata, episodi di collasso, atassia, fascicolazioni muscolari, cecità apparente, disorientamento e alterazioni comportamentali sono i segni più frequenti nei soggetti colpiti dalla patologia ed in genere si manifestano in modo intermittente. Sebbene la maggior parte dei cani colpiti manifestino solitamente più di un segno clinico, alcuni soggetti possono risultare completamente asintomatici. La severità delle manifestazioni dipende dalla durata, dalla gravità e dalla rapidità con cui si instaura l’ipoglicemia. La durata delle manifestazioni è spesso breve (secondi o minuti) poiché la risposta compensatoria sinergica degli ormoni contro-regolari riporta repentinamente la glicemia al di sopra dei livelli critici. I soggetti colpiti sono cronicamente  ipoglicemici o che presentano episodi ricorrenti di ipoglicemia tollerano valori di glicemia inferiori ai normali livelli per lunghi periodi anche senza manifestazioni cliniche, tuttavia in questi casi anche piccole variazioni glicemiche sono in grado di scatenare episodi sintomatici. Il digiuno, l’esercizio fisico e gli stati di agitazione generalmente aggravano la sintomatologia. Il pasto può innalzare la glicemia, tuttavia talvolta questo può anche scatenare una secrezione abnorme di insulina da parte della neoplasia e provocare di conseguenza la sintomatologia.

ESAME CLINICO
Generalmente all’esame clinico non si osserva nulla di particolare tranne a volte un modesto stato di sovrappeso come risultato del potente effetto anabolico dell’insulina. La debolezza e la tendenza alla letargia possono essere segni manifesti anche alla visita mentre le crisi convulsive e gli episodi di collasso sono più difficili da riscontrare in questa sede. Nei soggetti portati in visita dopo una crisi convulsiva possono essere presenti deficit neurologici post-ictali. Raramente in alcuni soggetti è stata riscontrata  una polineuropatia periferica caratterizzata principalmente da tetraparesi e riduzione o assenza dei riflessi spinali.

RISCONTRI LABORATORISTICI
Il protocollo diagnostico laboratoristico di base per la valutazione di cani in cui è stata confermata la presenza di ipoglicemia ed in cui si sospetta la presenza di una neoplasia insulino secernente deve includere: un esame emocromocitometrico, un profilo emato-biochimico e l’esame delle urine.

L’esame emocromocitometrico e l’esame delle urine sono generalmente normali, così come anche il profilo biochimico dove l’ipoglicemia è l’unico dato veramente significativo.

Il 90% circa di cani con insulinoma ha valori di glicemia inferiori a 60 mg/dl con un range che va da 15 a 80 mg/dl (media 38 mg/dl). Il riscontro di valori glicemici tra i 70 e gli 80 mg/dl è occasionale e pertanto non permette di escludere la patologia in caso di forte sospetto clinico. (Tab. 2) In questi casi sarà sufficiente un periodo di digiuno di 4-12 ore per dimostrare la presenza di ipoglicemia.

Per supportare il sospetto di insulinoma, soprattutto quando non si riesce a dimostrare la presenza d’ipoglicemia, può essere d’aiuto ricorrere alla misurazione delle fruttosamine. Spesso, cani con insulinoma hanno valori di fruttosamine sieriche inferiori al range di riferimento, a dimostrazione del loro stato di ipoglicemia persistente.

Tabella 2 . Diagnosi differenzialie dell’ipoglicemia. (Escludere prima che non si tratti di un’ipoglicemia fittizia per ritardo nella separazione del siero dalle emazie) (Da: Ettinger S. J., Feldman E. C.: Textbook of Veterinary Internal Medicine,2010,VII edizione Elsevier Saunders).


Determinazione dell’insulinemia basale e della concentrazione ematica di glucosio
Una diagnosi presuntiva di insulinoma in cani con sintomatologia clinica può essere avanzata documentando la presenza di ipoglicemia (glicemia <60 mg/dl) e concomitante iperinsulinemia ( >20 μU/ml).

Protocollo
La maggior parte dei cani con neoplasia insulino secernente sono persistentemente ipoglicemici, pertanto per dimostrare tale dato sarà sufficiente prelevare un campione ematico dal soggetto. Se la glicemia è inferiore a 60 mg/dl (preferibilmente inferiore a 50 mg/dl) il siero deve essere spedito ad un laboratorio specializzato in valutazioni endocrine veterinarie per la determinazione delle concentrazioni di insulina e di glucosio.

Se la glicemia al momento del prelievo è superiore a 60 mg/dl potrebbe essere necessario un digiuno di 4-12 ore per dimostrare l’ipoglicemia. Durante questo periodo la glicemia dovrà essere monitorata ogni ora fino a quando non si rileveranno valori inferiori ai 60 mg/dl. Prelevare un campione ematico nel momento in cui si riscontra l’ipoglicemia ed inviare poi il siero al laboratorio per le determinazioni.

Interpretazione dei risultati
Le concentrazioni ematiche di glucosio e di insulina nei soggetti sani a digiuno sono comprese rispettivamente tra i 70 ed i 100 mg/dl e tra i 5 e 20 μU/ml. Concentrazioni di insulina >20μU/ml associate a valori di glicemia <60 mg/dl in cani con sintomatologia riferibile ad insulinoma supportano fortemente il sospetto diagnostico. Occasionalmente in cani con insulinoma, i valori di insulina ottenuti, sempre in concomitanza ad ipoglicemia, possono essere compresi nei range sia superiore che inferiore di normalità, ovvero tra i 10 ed i 20 μU/ml e tra i 5 ed i 10 μU/ml. In questi casi, se si ha un forte sospetto in base all’anamnesi ed ai riscontri clinici, è consigliato eseguire una seconda misurazione dell’insulinemia.

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
Una volta stabilito, in base ai dati anamnestici, ai riscontri clinici e soprattutto laboratoristici, un forte sospetto di insulinoma, è necessaria l’acquisizione di immagini sia per supportare il sospetto diagnostico sia per fornire informazioni prognostiche sui rischi correlati all’intervento chirurgico e sulle possibilità di successo terapeutico.

Ecografia addominale

L’esame ultrasonografico dell’addome è una procedura facilmente accessibile, non invasiva e poco dispendiosa che, sia in medicina umana che in veterinaria, rappresenta il primo strumento di diagnostica per immagini utilizzato per la visualizzazione del pancreas. La sensibilità di questa tecnica nell’individuazione di neoplasie pancreatiche è tuttavia limitata (falsi negativi) soprattutto nel caso di neoplasie di dimensioni ridotte. In ogni caso l’ecografia addominale può rivelarsi utile, oltre che per tentare di visualizzare la lesione pancreatica primaria od eventuali altre patologie addominali, per identificare la possibile presenza di lesioni metastatiche localizzate soprattutto a livello peripancreatico, epatico e linfonodale.

Video: Neoplasia delle dimensioni di circa 2 cm localizzata nel lobo sinistro del pancreas; al suo interno sono presenti alcune aree lacunari ipoecogene. Nel filmato in evidenza anche la vena pancreatico-duodenale di sinistra.

Tomografia computerizzata (TC)
Recentemente anche in medicina veterinaria è stato indagato l’utilizzo della TC con contrasto angiografico per la visualizzazione delle neoplasie pancreatiche. Gli insulinomi, rispetto al normale tessuto pancreatico mostrano un marcato enhancement in fase arteriosa risultando quindi più iperdensi e distinguibili. Sebbene non sia stata ancora determinata la sensibilità di questo esame, da recenti studi questa tecnica diagnostica si è dimostrata superiore rispetto a quella ecografiaca per l’identificazione della neoplasia.

Esame radiografico del torace
Numerosi studi hanno confermato che la presenza di metastasi polmonari nei pazienti affetti da insulinoma è estremamente infrequente. Ciò nonostante l’acquisizione di radiogrammi toracici può essere d’aiuto nello svelare la presenza di altre metastasi e quindi di diagnosticare ulteriori potenziali cause per l’ipoglicemia.

TERAPIA
La terapia dell’insulinoma può essere divisa nel trattamento della crisi ipoglicemica acuta e nella gestione del paziente a lungo termine.

Trattamento della crisi ipoglicemica acuta
La crisi ipoglicemica acuta che si manifesta generalmente con delle crisi convulsive deve essere trattata il più velocemente possibile per evitare l’instaurarsi di un danno permanente del tessuto nervoso cerebrale. L’obbiettivo della terapia deve essere quello di fermare la crisi trattando primariamente l’ipoglicemia che l’ha scatenata.  Se al momento della crisi il cane è a casa il proprietario dovrà cercare di mettere del miele (preferibile) o della soluzione zuccherata nelle gengive dell’animale e una volta che si sarà ripreso si dovrà  offrire un piccolo pasto.  Nel caso di paziente ospedalizzato si dovranno somministrare dei boli con glucosata; la soluzione dovrà essere somministrata con  cautela poiché potrebbe stimolare essa stessa la secrezione di insulina da parte della neoplasia.

Esempio di supplementazione di glucosio:

• 0,5 g/Kg IV diluito con NaCl 0,9% in rapporto 1:3, continuare poi con CRI di soluzione glucosata al 2,5% o al 5% fino a quando non si è risolta la crisi (senza necessariamente aver raggiunto valori di euglicemia).
• Somministrare un piccolo pasto quando il paziente si è ripreso

Nei casi in cui l’ipoglicemica è refrattaria alla somministrazione di sola soluzione glucosata si può ricorre in alternativa alla somministrazione di glucagone in infusione continua ad un dosaggio di 5-10 ng/Kg/minuto. Il dosaggio può essere modificato in modo che la glicemia sia compresa tra i 50 ed 100 mg/dl. La terapia con glucagone deve essere sospesa gradualmente in 1 o 2 giorni continuando il monitoraggio della glicemia.

Nei casi più gravi e refrattari per controllare le crisi convulsive potrebbe essere necessario sedare il paziente con diazepam o pentobarbitale per diverse ore fino a quando non si sia risolta la sintomatologia.

Gestione del paziente a lungo termine: Terapia chirurgica
La terapia d’elezione per l’insulinoma è l’asportazione chirurgica della neoformazione e di tutte le metastasi visibili (Fig. 1). Un’attenta esplorazione chirurgica di tutta la cavità addominale permette solitamente di confermare la diagnosi e di stimare il tempo di sopravvivenza del paziente (se dici questa frase devi dare un’indicazione sui tempi di sopravvivenza). Secondo alcuni autori anche per i soggetti in cui sono già visibili metastasi la chirurgia rappresenta un’opzione terapeutica possibile dal momento che la rimozione della neoplasia primaria e delle lesioni metastatiche visibili migliora la sintomatologia e prolunga i tempi di sopravvivenza rispetto ai soggetti trattati con sola terapia medica. In questi casi il rapporto tra il beneficio ed i rischi connessi all’intervento dovranno essere valutati attentamente soprattutto in relazione alla localizzazione della neoplasia.

Generalmente la maggior parte degli insulinomi sono localizzati in uno dei due lobi pancreatici; la pancrectomia lobare si accompagna ad un minor rischio di complicazioni legate all’insorgenza post operatoria di pancreatiti. La rimozione di insulinomi localizzati nel corpo del pancreas viene eseguita tramite escissione della neoplasia e rispetto alla pancrectomia parziale è più rischiosa ed associata ad una prognosi più infausta per la possibile insorgenza di pancreatiti. Non sempre è possibile localizzare macroscopicamente la lesione anche in sede chirurgica; in questi casi se la diagnosi è stata confermata dalle misurazioni di glicemia e insulina alcuni autori consigliano di eseguire la pancrectomia di uno dei due lobi sperando di rimuovere la porzione che ne contiene il tumore (Feldman e Nelson) Nel caso in cui si scelga di non eseguire la lobectomia sarà necessario trattare il soggetto con terapia medica. L’esame istologico della neoplasia e delle eventuali altre lesioni asportate o bioptate permetterà poi di emettere una diagnosi definitiva (Figg. 2a e 2b).

Prima dell’intervento chirurgico la glicemia del paziente deve essere stabilizzata mediante terapia medica e, durante l’intervento dovrà essere costantemente monitorata e corretta con eventuale supplementazione di soluzione glucosata al 5% di modo che questa non scenda al di sotto dei 40 mg/dl. Un’adeguata fluido terapia dovrà essere mantenuta sia appena prima che durante e fino 48 ore dopo l’intervento per ridurre il rischio dell’insorgenza di pancreatiti.

Nel post peratorio le più frequenti complicazioni sono:

• Pancreatite: La somministrazione endovenosa di fluidi integrati a glucosio ed il digiuno 24h prima e 48h dopo l’intervento seguiti da un regime alimentare appropriato durante la settimana successiva sono d’aiuto nel ridurre il rischio di pancreatite. Durante la fluidoterapia la glicemia e gli elettroliti andranno monitorati almeno due volte al giorno in modo da poter effettuare eventuali correzioni.
• Iperglicemia: Occasionalmente alcuni cani possono sviluppare forme di diabete mellito, per lo più transitorie, dopo l’asportazione della neoplasia. Questo principalmente è dovuto ad un’inadeguata produzione di insulina da parte delle cellule βnon neoplastiche che potrebbero essere atrofizzate dalla persistente ipoglicemia. Se l’iperglicemia e la glicosuria persistono per più di 2-3 giorni, dopo l’interruzione della supplementazione con glucosata, potrebbe essere necessaria la somministrazione di insulina (evenienza generalmente rara). La terapia iniziale dovrebbe essere di 0,25 U/Kg di insulina lenta una volta al giorno. Raramente la terapia con insulina si è resa necessaria a vita. La presenza di iperglicemia nell’immediato post operatorio non consente di escludere la presenza di altre lesioni neoplastiche non asportate che successivamente si potrebbero manifestare attraverso una recidiva dell’ipoglicemia.
• Ipoglicemia persistente: Cani che dopo l’asportazione chirurgica rimangono persistentemente ipoglicemici verosimilmente presentano ancora delle metastasi funzionali. In questi casi sarà necessaria una continua supplementazione di glucosata durante le 48-72 ore post intervento e, nel lungo termine, per prevenire l’insorgenza di ipoglicemia si dovrà ricorrere ad una terapia medica di mantenimento che in ogni caso prolungherà i tempi di sopravvivenza dell’animale.

Terapia medica “palliativa”
La terapia medica è indicata prima dell’intervento chirurgico, nel post operatorio per i soggetti con recidiva dell’ipoglicemia e nei casi in cui l’intervento chirurgico non venga eseguito.L’obbiettivo della terapia è quello di far si che la glicemia del paziente permanga al di sopra della soglia critica (non necessariamente euglicemia), così da prevenire la comparsa di crisi ipoglicemiche e ridurne la frequenza e la severità.

Il trattamento si basa essenzialmente nel controllo della dieta, dell’esercizio fisico, e nell’utilizzo di prednisone eventualmente associato a diazossido nei casi più refrattari. Ulteriori farmaci sono stati utilizzati per il controllo a lungo termine della patologia tra cui: Ocreotide (analogo della somatostatina), Streptozocina e Alloxano (chemioterapici), tuttavia sono necessari ulteriori studi per determinare la loro effettiva efficacia e sicurezza.

Dieta: Al fine di evitare rapidi incrementi della glicemia che stimolerebbero la secrezione di insulina da parte della neoplasia, il pasto deve essere suddiviso in piccole porzioni da offrire ogni 4-6 ore. La dieta deve essere composta da alimenti a maggiore contenuto in proteine, fibre e lipidi con aggiunta di carboidrati complessi. Alimenti che contengono zuccheri semplici devono essere evitati poiché stimolano eccessivamente la secrezione di insulina.

Attività fisica: Limitazione dell’esercizio fisico per ridurre il consumo di glucosio.

Pednisone: I glicocorticoidi nel lungo periodo vengono utilizzati per la loro azione iperglicemizzante. Il dosaggio di partenza è di 0,5 mg/Kg q24 per via orale; la dose può essere incrementata fino a 3 mg/Kg q24.

Diazossido: Il diazossido è un diuretico benzotiazidico che inibisce la secrezione di insulina, incrementa la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatica, e riduce l’utilizzo tessutale di glucosio. L’utilizzo di diazossido è indicato nei pazienti che non rispondono alla sola terapia dietetica e di prednisone. La somministrazione avviene per via orale ad un dosaggio di 10-40 mg/Kg q24 suddiviso in tre somministrazioni, iniziando dal dosaggio più basso e, se necessario, aumentando gradatamente.

PROGNOSI
L’insulinoma è una patologia sostenuta nella maggior parte dei casi da una neoplasia maligna.Nonostante la terapia chirurgica migliori i tempi di sopravvivenza rispetto all’utilizzo della sola terapia medica, la prognosi resta in tutti i casi riservata. I tempi di sopravvivenza dei soggetti sottoposti a pancreatectomia parziale variano da 12 a 14 mesi, con un range da 0 giorni a 5 anni. Per i cani trattati invece con sola terapia medica la prognosi, secondo recenti studi, è di circa 200 giorni (range 0-549). Tra i fattori prognostici identificati, lo stadio clinico alla presentazione è sicuramente quello più indicativo. Cani allo stadio I hanno infatti una prognosi più favorevole rispetto a cani allo stadio II o III.

Bibliografia

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