Iperparatiroidismo primario e ipercalcemia

L’iperparatiroidismo è una disendocrinia caratterizzata da una eccessiva sintesi e secrezione di paratormone (PTH) da parte di cellule principali paratiroidee.  La patologia può essere primaria o secondaria.

Nell’iperparatiroidismo primario (PHPTH) l’ipersecrezione di PTH è dovuta ad un adenoma o più raramente ad un carcinoma di cellule principali paratiroidee. Nella forma primaria la patologia virtualmente è sempre associata ad ipercalcemia.

Nell’iperparatiroidismo secondario l’eccessiva secrezione ormonale interviene come risposta adattativa dell’organismo ad uno squilibrio dell’omeostasi di calcio e fosforo. Diverse condizioni possono determinare un’ipersecrezione di PTH, ma nel cane e nel gatto le uniche due situazioni in cui l’eccesso ormonale può dare delle manifestazioni cliniche significative sono: l’insufficienza renale cronica e la carenza di calcio in fase d’accrescimento. Queste patologie coinvolgono indirettamente le ghiandole paratiroidi causandone un’iperplasia diffusa. A differenza della forma primaria, nei disturbi paratiroidei secondari le concentrazioni di calcio plasmatico possono essere sia normali che aumentate o diminuite.

EZIOPATOGENESI
L’iperparatiroidismo primario è una patologia rara nel cane ed ancor più rara nel gatto, dovuta generalmente ad un’ipersecrezione autonoma di PTH da parte di un piccolo adenoma solitario o, in alcuni casi, di più noduli ghiandolari iperplastici. Nella maggior parte dei casi (90% circa) la patologia interessa solo una ghiandola, ma, sia nel cane che nel gatto, sono stati identificati sia adenomi che forme di iperplasia adenomatosa che coinvolgevano più di una ghiandola. La differenziazione dei noduli tra adenoma e forme di iperplasia ghiandolare può essere difficile dal momento che entrambi hanno le stesse caratteristiche funzionali tali da lasciar supporre che l’iperplasia multinodulare sia una forma multipla dell’adenoma solitario. Raramente la patologia può essere causata da un carcinoma paratiroideo.

FISIOPATOLOGIA
Il PTH all’interno dell’organismo interviene, assieme ad altri sistemi, nel controllo dell’omeostasi del calcio sierico svolgendo un’azione ipercalcemizzante. Negli animali esiste un una correlazione lineare tra le concentrazioni di calcio ionizzato (forma biologicamente attiva) ed i livelli di PTH al fine di mantenere tale parametro entro un range specifico (1,12-1,42 nmol/L nel cane e 1,1 e 1,4 nmol/L gatto). Al diminuire delle concentrazioni di calcio ionizzato viene stimolata la secrezione di PTH, mentre, al contrario, elevate concentrazioni di questo ione ne sopprimono la secrezione. Nell’iperparatiroidismo primario la produzione e la secrezione di PTH avvengono in modo autonomo ed indipendente dalla calcemia; l’esito di questo squilibrio ormonale è un eccesso della concentrazione plasmatica di calcio (sia totale che ionizzato).

SEGNALAMENTO
L’iperparatiroidismo primario è una patologia riscontrata generalmente nei cani anziani con più di 6 anni di età (età media 11 anni); colpisce sia maschi che femmine senza predilezione di sesso. Nel cane il 20% dei casi riportati in letteratura erano Keeshond; in questa razza la patologia si è dimostrata avere una base genetica ereditaria.

Nel gatto l’iperparatiroidismo primario colpisce soggetti dello stesso range di età del cane; rispetto agli altri gatti, le femmine di razza Siamese sembrano essere più predisposte all’insorgenza di questa disendocrinia.

SEGNI CLINICI
I segni clinici dovuti alla sola ipercalcemia nei soggetti affetti da PHPTH sono generalmente lievi e passano per lo più inosservati da parte dei proprietari dell’animale. L’ipercalcemia spesso è un reperto rinvenuto in modo “casuale” quando vengono eseguiti degli esami del sangue di routine. A differenza dei soggetti in cui l’ipercalcemia è secondaria ad altre patologie, la maggior parte dei cani e dei gatti affetti da PHPTH, analogamente all’uomo, non mostrano importanti segni di malattia ed alla visita clinica generalmente non si riscontrano rilievi particolari. Nei soggetti lievemente sintomatici l’ipercalcemia si manifesta prevalentemente con sintomi riferibili all’apparato urinario: poliuria/polidipsia, come conseguenza dell’interferenza del calcio sui siti recettoriali renali per l’ADH (diabete insipido nefrogenico), a volte associata ad incontinenza urinaria secondaria a poliuria (cane)  ed infezioni del tratto urinario (pollachiuria, ematuria, stranguria) per la presenza di urolitiasi (25% dei soggetti con PHPTH). La presenza frequente di uroliti è dovuta all’intensa calciuria promossa dall’eccesso di PTH.

Raramente la patologia può presentarsi con una sintomatologia più seria che si manifesta con sintomi, oltre che renali, anche neuromuscolari e gastroenterici. In questi casi la poliuria/polidipsia sono associate a debolezza muscolare generalizzata, letargia, inappetenza, vomito e perdita di peso.

Nel gatto l’anoressia ed un lieve stato di malessere possono essere i soli segni aspecifici presenti.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Il principale problema diagnostico nei soggetti affetti da iperparatiroidismo primario è la distinzione tra questa patologia e le altre condizioni (più frequenti) che determinano ipercalcemia, ed in modo particolare quelle associate alla presenza di un’ipercalcemia da malignità (Tab. 1). Negli altri casi, infatti, il dubbio diagnostico è marginale dal momento che, le patologie in grado di dare un aumento delle concentrazioni di calcio si contraddistinguono per la presenza di specifici segni associati alla patologia primaria stessa (es. insufficienza renale, ipoadrenocorticismo primario, ipervitaminosi D). L’approccio diagnostico in un animale con ipercalcemia confermata è quindi quello di escludere sia attraverso un’attenta visita clinica che con l’ausilio degli esami di laboratorio, di diagnostica per immagini ed eventualmente di biopsie la presenza di un’ipercalcemia di origine diversa prima di procedere con la diagnosi di iperparatiroidismo primario.

Ipercalcemia idiopatica felina
In una elevata percentuale di gatti l’ipercalcemia spesso non ha una causa riconosciuta, la patologia viene definita “idiopatica” dal momento che non è possibile identificare una causa scatenante. Sono colpiti sia soggetti giovani che adulti o anziani, gatti a pelo lungo sembrano essere predisposti così come anche i soggetti alimentati con diete acidificanti. Le concentrazioni di calcio (sia ionizzato che totale) sono moderatamente aumentate mentre le concentrazioni di PTH sono basse o non determinabili. Frequentemente è possibile riscontrare la presenza di nefrocalcinosi o di urolitiasi (ossalati prevalentemente), in alcuni soggetti sono presenti sintomi tra cui anoressia, perdita di peso e debolezza. Un parziale miglioramento della patologia può essere ottenuto modificando la dieta e/o associando una terapia con corticosteroidi (prednisone 5-10 mg/ gatto/ die).

Diagnosi differenziale dell’ipercalcemia

Cause comuni Linfosarcomi Ipoadrenocroticismo Iperparatiroidismo primario Insufficienza renale cronica Cause poco comuni Carcinoma delle ghiandole apocrine dei sacchi anali Mieloma multiplo Tossicosi da Vit. D Cause da poco comuni a rare Spurie Emoconcentrazione Carcinomi: polmonari, mammari, nasali, pancreatici, testicolari, timici, tiroidei, vaginali. Melanoma Insufficienza renale acuta Iperparatiroidismo secondario nutrizionale Malattie granulomatose Blastomicosi, istoplasmosi, schistosomiasi

Tab. 1. Diagnosi deifferenziale dell'ipercalcemia. (Da: Feldman and Nelson: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction, 2004, Sounders)

ESAMI DI LABORATORIO
L’esame emocromocitometrico non evidenzia particolari alterazioni. Al profilo biochimico l’ipercalcemia e l’ipofosfatemia sono i reperti maggiormente significativi. Le concentrazioni medie di calcio totale sierico misurate nei cani con PHPTH sono di circa 14,5 mg/dl con un range da 12,1-23,4 mg/dl mentre quelle di calcio ionizzato sono di 1,71 mmol/L con un range da 1,22-2,41 mmol/L. Le concentrazioni medie di fosforo sono invece di 2,8 mg/dl con range da 1,3- 6,1 mg/dl. Nel gatto a differenza del cane, in corso di PHPTH spesso si riscontrano  valori aumentati di creatinina ed urea.

L’esame delle urine generalmente mette in evidenza la presenza di isostenuria (o ipostenuria). All’esame del sedimento urinario frequentemente è possibile riscontrare ematuria, batteriuria, piuria, e cristalluria; in questi pazienti tali reperti riflettono verosimilmente la presenza di urolitiasi.

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
Lo studio radiografico ed ecografico in pazienti con accertata ipercalcemia è di fondamentale importanza diagnostica dal momento che potrebbero permettere di svelare la presenza di neoplasie occulte, o non manifeste alla visita clinica, potenzialmente responsabili dell’ipercalcemia (es. linfoma soprattutto mediastinico). Nel caso in cui si riscontrano delle alterazioni è necessario eseguire biopsie della struttura sospetta. In soggetti con PTHPTH generalmente non vi sono alterazioni significative; gli unici riscontri caratteristici riguardano l’identificazione di uroliti nell’apparato urinario.

DIAGNOSI
La diagnosi definitiva di iperparatiroidismo primario si effettua mediante misurazione del PTH. Il sistema di analisi immunoradiometrica (IRMA) a due siti utilizzato per l’uomo, validato anche per la specie canina, è considerato attualmente il sistema analitico più affidabile per la misurazione del PTH. La maggior parte dei laboratori ha come limiti di riferimento per il PTH valori da 2 a 13 pmol/L (cane). Dal momento che il PTH è una molecola suscettibile alla proteolisi, è preferibile effettuare la misurazione su un campione di siero EDTA che contiene una  apoprotinina (sostanza inibitrice della proteasi). Se il campione non può essere analizzato il giorno del prelievo deve essere congelato durante lo stoccaggio ed il trasporto.

I risultati ottenuti vanno sempre interpretati in rapporto alla calcemia (meglio calcio ionizzato); in soggetti ipercalcemici il riscontro di valori normali o aumentati di PTH, in assenza di una patologia renale cronica, conferma il sospetto diagnostico. Nel 70% circa dei casi di PHPTH le concentrazioni di PTH sono comprese nel range di riferimento, tuttavia in condizioni di ipercalcemia tali concentrazioni sono improprie, pertanto, in questi animali, anche il riscontro di concentrazioni normali di PTH confermano la diagnosi.

Localizzazione del tessuto paratiroideo responsabile del PHPTH
Ecografia cervicale
Le ghiandole paratiroidi sono visualizzabili routinariamente all’esame ecografico del cane; nei soggetti sani il loro diametro maggiore è di circa 3mm.  Quasi tutti gli adenomi nei cani con PHPTH possono essere identificati all’esame ecografico; le masse hanno di solito una forma rotondeggiante, margini ben definiti e diametro maggiore di 4-9 mm (range da 3 a 23 mm), rispetto al parenchima tiroideo circostante hanno un’ecogenicità inferiore (ipoecogeni o anecogeni). Nel 90% circa dei casi la neoplasia interessa una sola ghiandola, negli altri casi le paratiroidi interessate sono state al massimo due. Prima della chirurgia l’esame ecografico è estremamente utile per identificare la neoformazione dal momento che in alcuni casi queste non riescono ad essere individuate in sede chirurgica.

Palpazione cervicale delle paratiroidi
Nei gatti con iperparatiroidismo primario la metà circa degli adenomi paratiroidei possono essere palpati con la stessa tecnica utilizzata per la palpazione della tiroide (vedi ipertiroidismo). In ogni caso se è presente una massa cervicale la sola manualità non consente di distinguere se il tessuto patologico è di pertinenza della tiroide o della ghiandola paratiroidea, pertanto è necessario confermare il sospetto con le rispettive valutazioni ormonali. Nel cane, invece,le ridotte dimensioni della lesione difficilmente ne consentono l’individuazione attraverso la palpazione.

TRATTAMENTO
La rimozione chirurgica del tessuto paratiroideo patologico è considerata essere da molto tempo la terapia d’elezione per l’iperparatiroidismo primario; ad oggi sono comunque possibili altre opzioni terapeutiche: la termoablazione con radiofrequenza percutanea ecoguidata e l’ablazione percutanea con etanolo ecoguidata (tecnica non più raccomandata). La scelta della tecnica si effettua considerando diversi fattori tra cui: l’esperienza del veterinario con la tecnica in questione, le dimensioni dell’adenoma, il numero di ghiandole coinvolte e la presenza di eventuali uroliti che richiederebbero in ogni caso un approccio chirurgico.

Durante la prima settimana dopo il trattamento è opportuno monitorare la calcemia (meglio calcio ionizzato) due volte al giorno e tenere l’animale in un ambiente tranquillo (consigliato il ricovero) per ridurre il rischio dell’insorgenza di una crisi tetanica. Generalmente il rischio di sviluppare un’ipocalcemia transitoria è superiore per quei soggetti che prima dell’intervento avevano valori di calcio sierico ≥15 mg/dl o se le ghiandole coinvolte erano due; in questi casi è consigliato effettuare una terapia preventiva con Vit. D (calcitriolo 2-4 ng/kg q12h) immediatamente prima del trattamento, associandolo eventualmente a gluconato di calcio (50 mg q24h PO) al fine di mantenere la calcemia entro il range di normalità (o al limite inferiore). Quando la calcemia si è stabilizzata le terapie verranno poi sospese gradatamente (generalmente in un periodo di 2-3 mesi).

PROGNOSI
La prognosi per i cani con iperparatiroidismo primario è ottima; le uniche complicazioni sono relative all’insorgenza di un’ipocalcemia transitoria in seguito al trattamento che tuttavia è possibile prevenire e trattare adeguatamente. Nel caso in cui venga effettuata una terapia con Vit. D (calcitriolo) nel post-operatorio, occorre prestare attenzione per evitare l’insorgenza di un’ipercalcemia iatrogena che potrebbe provocare danni a livello renale.

Bibliografia

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