Ipertensione polmonare

L’ipertensione polmonare è una condizione fisiopatologica caratterizzata dall’aumento della pressione nel circolo polmonare. È comunemente associata a segni clinici quali intolleranza all’esercizio, difficoltà respiratoria e sincopi e può essere causa di insufficienza cardiaca destra. In medicina umana, per definizione, si parla di ipertensione polmonare quando la pressione arteriosa polmonare supera i 25 mmHg a riposo.
Dal punto di vista emodinamico l’ipertensione polmonare può essere distinta in precapillare e postcapillare. L’ipertensione polmonare precapillare è dovuta ad alterazioni a carico del torrente arterioso polmonare ed è caratterizzata da un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e della resistenza vascolare polmonare (PVR), con una normale pressione atriale sinistra che corrisponde ad una normale pressione capillare polmonare (PAWP).

L’ipertensione polmonare postcapillare, invece, deriva da un’ipertensione venosa polmonare secondaria a patologie del cuore sinistro che comportano l’aumento della pressione atriale sinistra. È quindi caratterizzata dall’aumento di PAP e PAWP con valori di PVR normali. L’ipertensione postcapillare può anche associarsi a quella precapillare (ipertensione combinata postcapillare e precapillare): infatti, in presenza di patologie croniche del cuore sinistro si verifica vasocostrizione del circolo arterioso polmonare con conseguente aumento della PVR.
La cateterizzazione del cuore destro è l’esame standard di riferimento per la diagnosi di ipertensione polmonare. Si tratta però di una tecnica scarsamente utilizzabile in medicina veterinaria; pertanto, l’ecocardiografia transtoracica rappresenta il metodo meno invasivo e più praticabile per ottenere una stima della pressione arteriosa polmonare.

L’ACVIM Consensus Statement pubblicato nel 2020 ha proposto una definizione clinica di ipertensione polmonare che comprende cani con probabilità intermedia o alta di PH e, in particolare, con un gradiente pressorio di rigurgito tricuspidale maggiore di 46 mmHg (velocità di rigurgito > 3,4 m/s). L’ecocardiografia, quindi, viene vista come uno strumento utile per stabilire la probabilità che un paziente abbia PH più che per ottenere una diagnosi di certezza.

Fisiopatologia dell’ipertensione polmonare
In condizioni normali la pressione polmonare rimane al di sotto di 25 mmHg grazie ad una fitta rete capillare che consente il rapido transito di sangue proveniente dalle arterie polmonari. Si tratta, infatti, di un sistema a bassa pressione, a bassa resistenza vascolare e ad alta capacitanza. Tuttavia, l’omeostasi del circolo polmonare può essere modificata quando si crea uno squilibrio tra i fattori che controllano vasocostrizione e vasodilatazione dell’arteria polmonare, attivazione piastrinica e proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Questi fattori possono condurre all’aumento del flusso polmonare, all’aumento della resistenza vascolare polmonare o all’aumento della pressione venosa polmonare, che sono le condizioni alla base dello sviluppo di ipertensione polmonare.

L’aumento del flusso ematico polmonare può essere causato da difetti cardiaci congeniti con shunt sinistro-destro: il sovraccarico circolatorio determina un riflesso arteriolare di vasocostrizione e conseguente proliferazione delle fibrocellule muscolari lisce che può anche diventare irreversibile.

L’aumento della resistenza vascolare polmonare è associato a disordini polmonari cronici, ostruzioni del lume vascolare ed ipossia cronica, che determinano vasocostrizione e liberazione di mediatori endogeni vasoattivi. Questi mediatori causano un rimodellamento vascolare con riduzione del lume arteriolare e conseguente aumento della PVR. Inoltre, la policitemia secondaria a condizioni di ipossia cronica può determinare un ulteriore aumento della PVR per la maggiore viscosità del sangue.

L’aumento della pressione venosa polmonare deriva da malattie del cuore sinistro associate a disfunzione sistolica o diastolica ventricolare sinistra, patologie valvolari congenite o acquisite o ad ostruzioni dell’afflusso. L’aumento della pressione atriale sinistra determina l’attivazione del sistema nervoso simpatico, del RAAS e di sostanze neurormonali (endoteline, fosfodiesterasi V e peptidi natriuretici). Questi effetti comportano la ritenzione di sodio ed acqua, vasocostrizione e minore sensibilità a vasodilatatori endogeni sul circolo polmonare. Inoltre, in presenza di edema polmonare cardiogeno, si verifica anche vasocostrizione secondaria all’ipossia, che ulteriormente contribuisce all’aumento della pressione polmonare.

In risposta all’incremento del post-carico, il ventricolo destro va in contro ad un aumento della contrattilità, che, in presenza di ipertensione polmonare cronica, determina un’ipertrofia concentrica ventricolare destra. D’altra parte, di fronte ad un rapido incremento della pressione polmonare, il miocardio può andare incontro ad ipertrofia eccentrica ventricolare destra, disfunzione sisto-diastolica e conseguente insufficienza cardiaca destra.

Classificazione
Riprendendo la classificazione utilizzata in medicina umana, l’ACVIM Consensus Statement pubblicato nel 2020 classifica l’ipertensione polmonare in sei diverse categorie sulla base di eziologia, presentazione clinica, caratteristiche emodinamiche, fisiopatologia e terapia.

Gruppo I - ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
Si tratta di PH precapillare associata a rimodellamento arteriolare. Nel cane è una condizione rara ed è principalmente rappresentata da PAH associata a shunt congeniti che causano un sovraccarico del circolo polmonare, come la persistenza del dotto arterioso, difetti del setto interventricolare e difetti del setto interatriale. Nel caso in cui non sia possibile stabilire una causa scatenante si parla di PAH idiopatica: una condizione scarsamente riportata nel cane e dalla fisiopatologia non ben chiarita.

Gruppo II - ipertensione polmonare secondaria a malattie del cuore sinistro
È la forma più comune di PH. Si tratta di ipertensione polmonare post-capillare che, in medicina veterinaria, è più comunemente causata dalla malattia degenerativa valvolare cronica.

Gruppo III - ipertensione polmonare secondaria a malattia respiratoria e/o ipossia
È la seconda forma più comune nel cane e comprende forme di ipertensione polmonare precapillare associate a disordini respiratori cronici ostruttivi (collasso tracheale/bronchiale, broncomalacia, sindrome brachicefalica), bronchiectasia, patologie bronchiali, enfisema, fibrosi polmonare, neoplasie o altri disordini parenchimali.

Gruppo IV - ipertensione polmonare secondaria a trombi, emboli o tromboemboli
Si tratta di una forma di ipertensione polmonare precapillare che ha alla base gli elementi costituenti la triade di Virchow: ipercoagulabilità, stasi ematica e danno endoteliale. È quindi associata a enteropatie o nefropatie proteino-disperdenti, pancreatiti, endocarditi, neoplasie, emolisi, sepsi, coagulazione intravasale disseminata o a patologie endocrine come Cushing, diabete mellito e ipotiroidismo.

Gruppo V - infezioni parassitarie da Dirofilaria immitis o Angiostrongylus vasorum
L’ipertensione polmonare è una complicanza delle parassitosi polmonari. La presenza di questi nematodi nel circolo arterioso polmonare determina danno endoteliale e vasocostrizione, responsabili dello sviluppo di PH precapillare. In presenza di infestazioni massive si possono inoltre verificare anche fenomeni tromboembolici.

Gruppo VI - ipertensione polmonare con meccanismi multifattoriali o non chiari
Comprende i casi di PH dovuti alla presenza di due o più disordini appartenenti ai gruppi precedenti o a neoformazioni, come neoplasie o granulomi, comprimenti le arterie polmonari. In medicina umana comprende anche diversi disordini ematologici, metabolici e sistemici che però non sono riportati in ambito veterinario.

Segnalamento, sintomi e segni clinici
L’ipertensione polmonare si verifica come un disordine vascolare polmonare primario oppure secondario a patologie cardiache, respiratorie o sistemiche.
Il segnalamento dei cani affetti, pertanto, dipende dalla causa sottostante: shunt cardiaci congeniti si riscontrano nei cuccioli, mentre patologie acquisite sono più frequenti negli adulti. La popolazione principalmente colpita da ipertensione polmonare è rappresentata da cani di piccola taglia e di età media/avanzata, in quanto sono soprattutto questi i pazienti predisposti alla malattia degenerativa cronica della valvola mitrale e a disordini polmonari cronici, che sono le cause più comuni di ipertensione polmonare.

I sintomi comprendono sincope, respiro affannoso, difficoltà respiratoria ed intolleranza all’esercizio fisico; talvolta può essere presente anche tosse, ma si tratta spesso di un sintomo associato alla eventuale causa respiratoria sottostante. Alla visita clinica l’auscultazione cardiaca può evidenziare la presenza di un soffio sistolico localizzato a livello di mitrale, tricuspide o entrambe le valvole; inoltre, nei pazienti affetti da grave PH, si può occasionalmente percepire un soffio diastolico corrispondente al rigurgito polmonare. In presenza di insufficienza cardiaca destra si possono osservare distensione e pulsazione della vena giugulare e distensione addominale secondaria all’ascite. Soprattutto di fronte a patologie cardiache congenite o patologie polmonari primarie si può rilevare cianosi delle mucose apparenti. Il riscontro di alterazioni dei caratteri del respiro alla visita clinica, come anche crepitii, rantoli o rinforzo del murmure vescicolare all’auscultazione del torace, suggeriscono la presenza di un disordine respiratorio sottostante. I crepitii, in particolare, possono indicare patologie interstiziali polmonari, broncomalacia, edema polmonare o la presenza di essudati.

Diagnosi
Lo scopo dei diversi strumenti impiegati per la diagnosi di PH è di identificarne le possibili cause, di valutarne gravità ed eventuali alterazioni emodinamiche in modo da determinare la prognosi del paziente. Le radiografie del torace e l’elettrocardiografia possono contribuire alla diagnosi di PH; tuttavia, l’ecocardiografia risulta l’esame di elezione per la maggior parte dei pazienti veterinari. Più che il raggiungimento di una diagnosi di certezza, l’ecocardiografia ha l’obiettivo di stabilire la probabilità che un cane abbia PH. La diagnosi definitiva, infatti, può essere ottenuta esclusivamente mediante la cateterizzazione del cuore destro, ma essendo raramente disponibile nella pratica veterinaria, l’ecocardiografia rimane lo strumento più usato per diagnosi, classificazione e gestione terapeutica.

Ecocardiografia
L’ecocardiografia Doppler è essenziale per stimare la pressione arteriosa polmonare (PAP) di cani con sospetta PH. Il principale parametro ecocardiografico utilizzato per determinare la probabilità che un cane abbia PH è rappresentato dalla velocità del rigurgito tricuspidale (TRV). Lo studio del jet di insufficienza tricuspidale, infatti, consente di ottenere una stima della PAP sistolica. Durante la sistole, in assenza di ostruzione del tratto di efflusso destro, la pressione ventricolare destra e dell’arteria polmonare sono uguali; quindi, la valutazione della velocità del rigurgito tricuspidale ed il gradiente pressorio trans-tricuspidale, ottenuto mediante la formula di Bernoulli semplificata (PG = 4 × velocità [m/s]), forniscono una stima della PAP sistolica.

Figura 1: Valutazione della velocità del rigurgito tricuspidale attraverso il Doppler continuo, scansione parasternale sinistra apicale 4-camere. Il paziente in esame presentava una TRV > 4 m/s, suggestiva di ipertensione polmonare.

TRV e gradiente pressorio trans-tricuspidale, inoltre, consentono di classificare l’ipertensione polmonare in base alla sua gravità (Tabella 1). Data però la possibilità di incorrere in sovrastime o sottostime dei limiti riportati, le linee guida ACVIM non ne raccomandano l’utilizzo, se non in associazione a valutazione clinica ed ecocardiografica complete.

	Lieve	Moderata	Grave
TRV (m/s)	≥ 2.8 < 3.5	3.5 – 4.3	> 4.3
PG tricuspidale (mmHg)	≥ 31.4 < 50	50 – 75	> 75

Tabella 1: gravità dell’ipertensione polmonare in base a velocità del rigurgito tricuspidale e gradiente pressorio trans-tricuspidale.

Sempre mediante la formula di Bernoulli modificata anche la velocità del rigurgito polmonare può essere utilizzata per stimare la PAP diastolica. L’insufficienza polmonare, infatti, si verifica durante la diastole e consente di stimare il gradiente pressorio tra arteria polmonare e ventricolo destro, utile soprattutto quando il rigurgito tricuspidale non è presente.
Si tratta, tuttavia, di misure che risentono negativamente della scarsa compliance del paziente, dei caratteri del respiro e della ridotta funzione ventricolare destra; pertanto, per stimare la probabilità che un cane abbia PH è raccomandata la considerazione di altri segni ecocardiografici in tre diverse sedi anatomiche: ventricoli, arteria polmonare e atrio destro e vena cava caudale. In base al numero dei siti anatomici alterati e alla velocità del rigurgito tricuspidale, le linee guida ACVIM distinguono la probabilità del riscontro di PH in bassa, intermedia e alta (Tabella 2).

TRV (m/s)	Numero di siti anatomici con segni ecografici di PH	Probabilità di PH
≤ 3.0 o non misurabile	0 o 1	Bassa
≤ 3.0 o non misurabile	2	Intermedia
3 – 3,4	0 o 1	Intermedia
> 3,4	0	Intermedia
≤ 3.0 o non misurabile	3	Alta
3.0  – 3.4	≥ 2	Alta
> 3.4	≥ 1	Alta

Tabella 2: Probabilità ecocardiografica di ipertensione polmonare

A livello ventricolare si possono osservare: l’appiattimento del setto interventricolare sia in diastole che in sistole secondario al sovraccarico volumetrico e pressorio del ventricolo destro (Fig. 2); il rimodellamento delle camere ventricolari o una disfunzione sistolica del ventricolo destro. L’arteria polmonare può risultare dilatata, con riduzione della distensibilità dell’arteria polmonare destra ed alterazioni del profilo del flusso anterogrado polmonare, caratterizzato da un ridotto tempo di accelerazione ed un aumentato tempo di decelerazione. In particolare, nei casi di ipertensione polmonare grave si può osservare un’incisura nella fase di decelerazione, indice di un’elevata PAP che causa un’inversione del flusso. Si possono osservare inoltre ingrandimento atriale destro e della vena cava caudale, in particolare nei pazienti con scompenso cardiaco destro.

Figura 3: M-mode del ventricolo sinistro in proiezione parasternale destra, asse corto a livello dei muscoli papillari, che mostra l’appiattimento del setto interventricolare particolarmente evidente in diastole, secondariamente alle aumentate pressioni ventricolari destre.

Oltre alla possibile presenza delle alterazioni ecocardiografiche appena accennate, l’identificazione di pazienti con ipertensione polmonare di tipo 2 richiede la presenza di due aspetti: una cardiopatia del cuore sinistro e dilatazione atriale sinistra. La dilatazione atriale sinistra, infatti, è usata come indice della presenza di un cronico aumento della pressione capillare polmonare e di ipertensione polmonare postcapillare. Tuttavia, esistono casi di incremento acuto della PAWP secondario a malattie del cuore sinistro in assenza di dilatazione atriale sinistra, come per esempio in cani con MMVD in cui si è verificata la rottura di una corda tendinea.
L’esame ecocardiografico consente inoltre di evidenziare l’eventuale presenza di parassiti adulti di Dirofilaria immitis: appaiono come due brevi segmenti paralleli iperecogeni a livello di camere cardiache destre o arteria polmonare principale, sebbene più spesso si localizzino a livello delle branche periferiche dell’arteria polmonare.

Radiologia del torace
Le radiografie del torace forniscono informazioni utili su eventuali patologie respiratorie o cardiache associate alla PH. I segni radiografici che si possono osservare in presenza di ipertensione polmonare grave sono: cardiomegalia, ingrandimento dei settori destri con aspetto del cuore a D rovesciata in proiezione dorsoventrale e aumento del contatto sternale in proiezione laterale, infiltrazione polmonare, dilatazione dell’arteria polmonare principale e arterie polmonari dilatate, tortuose o con variazioni brusche del loro diametro (Fig. 3-4).

Figure 3-4: Proiezioni laterolaterale destra e dorsoventrale di paziente con ipertensione polmonare precapillare. Si osservano cardiomegalia, in particolare a carico dei settori destri; bulging dell’arteria polmonare e arterie polmonari lobari tortuose e dilatate.

La radiologia consente inoltre di evidenziare segni di scompenso cardiaco destro, quali dilatazione della vena cava caudale, epatomegalia e versamenti cavitari. Nei pazienti con ipertensione polmonare secondaria a MMVD si possono osservare cardiomegalia con ingrandimento atriale sinistro e, in presenza di scompenso cardiaco sinistro, dilatazione dei vasi polmonari e pattern polmonare interstizio-alveolare.

Elettrocardiogramma
L’elettrocardiografia è un esame a basse sensibilità e specificità per la diagnosi di ipertensione polmonare. Possono tuttavia riscontrarsi deviazione assiale destra e onde P ad elevato voltaggio, indici, rispettivamente, di ipertrofia ventricolare destra e dilatazione atriale destra. Si possono inoltre osservare aritmie secondarie al processo patologico determinante l’ipertensione polmonare, come aritmie sopraventricolari o ventricolari associate a malattie del cuore sinistro, bradiaritmie e blocchi atrioventricolari per l’aumentato tono parasimpatico in presenza di disordini polmonari.

Terapia
La terapia per PH ha lo scopo di ridurre la pressione polmonare in modo da controllare i segni clinici del paziente, ridurre i tempi di ospedalizzazione e migliorarne la qualità di vita.
Oltre alle terapie specifiche per l’ipertensione polmonare, le linee guida ACVIM riportano anche delle strategie per ridurre il rischio di progressione della patologia e trattamenti mirati alla causa sottostante.
Le strategie volte a contrastare la progressione della patologia, soprattutto in pazienti con alta probabilità di PH, comprendono: riduzione dell’esercizio fisico, prevenzione di patologie dell’apparato respiratorio attraverso una corretta profilassi vaccinale e parassitaria, evitare gravidanze, altitudini elevate, viaggi aerei e evitare procedure anestesiologiche non strettamente necessarie.

I trattamenti mirati alla risoluzione della causa sottostante l’ipertensione polmonare prevedono:

• Gruppo I: risoluzione chirurgica degli shunt, quando emodinamicamente rilevanti per presenza di rimodellamento miocardico.
• Gruppo II: riduzione dell’ipertensione postcapillare e risoluzione dell’eventuale scompenso cardiaco sinistro mediante diuretici, pimobendan, ACE-inibitori e spironolattone. In particolare, per pazienti affetti da MMVD viene raccomandata la terapia specifica in base alla classe ACVIM di appartenenza.
• Gruppo III: trattamento sintomatico della patologia respiratoria attraverso sedativi della tosse e supplementazione di ossigeno, terapia antibiotica nel caso di malattie infettive, terapia corticosteroidea in presenza di disordini parenchimali primari. Per pazienti con sindrome brachicefalica è raccomandata una precoce correzione chirurgica dei difetti anatomici presenti per ridurre i segni clinici e prevenire lo sviluppo di PH. È inoltre raccomandata l’adozione di strategie volte al miglioramento della funzione respiratoria, come perdita di peso in pazienti obesi, miglioramento di qualità e umidità dell’aria, riduzione di fonti di agitazione e stress.
• Gruppo IV: terapia di supporto per il controllo della sintomatologia acuta con ossigenoterapia e farmaci sedativi, associata a terapia anticoagulante con eparina, anticoagulanti somministrati per os (rivaroxaban) e antiaggreganti piastrinici (clopidogrel o aspirina).
• Gruppo V: nel caso siano presenti segni clinici è necessaria una terapia di supporto associata a terapie specifiche per filariosi o angiostrongilosi.
• Gruppo VI: terapia specifica delle cause scatenanti e, nel caso di neoformazioni comprimenti le strutture vascolari, terapia chirurgica.

La terapia specifica per l’ipertensione polmonare è volta a contrastare la vasocostrizione arteriosa polmonare. I farmaci di prima scelta in medicina veterinaria sono rappresentati dagli inibitori delle fosfodiesterasi V (PDE5i) che inducono vasodilatazione riducendo PVR mediante liberazione endogena di ossido nitrico. Tra questi farmaci il sildenafil (1-2 mg/kg PO q8-12h) è quello più comunemente utilizzato e sembra apportare benefici in termini di miglioramento dei sintomi e della qualità di vita. Tuttavia, in pazienti con malattie del cuore sinistro o con shunt congeniti sinistro-destro la sua prescrizione deve essere valutata attentamente: determinando vasodilatazione dell’arteria polmonare, infatti, i PDE5i aumentano il ritorno venoso all’atrio sinistro conducendo a edema polmonare cardiogeno acuto. Nei pazienti con patologie croniche del cuore sinistro in cui si ha un’ipertensione combinata postcapillare e precapillare, i PDE5i potrebbero alleviare la sintomatologia clinica, ma viene comunque raccomandato uno stretto monitoraggio della frequenza respiratoria a riposo per il rischio di sviluppo di edema polmonare.

La prognosi di pazienti con ipertensione polmonare dipende dalla causa sottostante. In generale, cani che hanno sviluppato scompenso cardiaco destro o con alta probabilità di PH hanno una prognosi peggiore rispetto a cani con probabilità minore.
A prescindere dalla causa sottostante, una volta iniziata la terapia specifica i pazienti dovrebbero essere monitorati serialmente per valutare l’eventuale miglioramento o la modifica della terapia precedentemente impostata. Per pazienti stabili dovrebbe essere eseguita una rivalutazione clinica a 2 settimane dall’inizio della terapia per poi proseguire con visite ogni 3-6 mesi a meno che non si verifichi un peggioramento clinico. Gli indici ecocardiografici non sempre sono correlati al miglioramento del paziente; pertanto, la risposta alla terapia medica deve essere valutata associando le indagini strumentali a considerazioni cliniche: variazioni nella tolleranza all’esercizio, riduzione degli episodi sincopali e riduzione dello sforzo respiratorio costituiscono i principali parametri per valutare la risposta terapeutica e l’eventuale modifica della terapia.

Bibliografia

Reinero C, Visser LC, Kellihan HB, Masseau I, Rozanski E, Clercx C, Williams K, Abbott J, Borgarelli M, Scansen BA. ACVIM consensus statement guidelines for the diagnosis, classification, treatment, and monitoring of pulmonary hypertension in dogs. J Vet Intern Med. 2020 Mar;34(2):549-573. 

Kellihan HB, Stepien RL. Pulmonary hypertension in dogs: diagnosis and therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2010 Jul;40(4):623-41. 

Poser H, Guglielmini C. Pulmonary Hypertension in the dog. Acta Veterinaria-Beograd 2016, 66 (1), 1-25.

Jaffey JA, Wiggen K, Leach SB, Masseau I, Girens RE, Reinero CR. Pulmonary hypertension secondary to respiratory disease and/or hypoxia in dogs: Clinical features, diagnostic testing and survival. Vet J. 2019 Sep; 251:105347.

Pyle RL, Park RD, Alexander AF, Hill BL. Patent ductus arteriosus with pulmonary hypertension in the dog. J Am Vet Med Assoc. 1981 Mar 15;178(6):565-71.

Borgarelli M, Abbott J, Braz-Ruivo L, Chiavegato D, Crosara S, Lamb K, Ljungvall I, Poggi M, Santilli RA, Haggstrom J. Prevalence and prognostic importance of pulmonary hypertension in dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2015 Mar-Apr;29(2):569-74.

Keene BW, Atkins CE, Bonagura JD, et al. ACVIM consensus guidelines for the diagnosis and treatment of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Intern Med. 2019;33:1127-1140.

Stepien RL. Pulmonary arterial hypertension secondary to chronic left-sided cardiac dysfunction in dogs. J Small Anim Pract. 2009 Sep;50 Suppl 1:34-43.

Visser LC, Wood JE, Johnson LR. Survival characteristics and prognostic importance of echocardiographic measurements of right heart size and function in dogs with pulmonary hypertension. J Vet Intern Med. 2020 Jul;34(4):1379-1388. 

Visser LC, Im MK, Johnson LR, Stern JA. Diagnostic Value of Right Pulmonary Artery Distensibility Index in Dogs with Pulmonary Hypertension: Comparison with Doppler Echocardiographic Estimates of Pulmonary Arterial Pressure. J Vet Intern Med. 2016 Mar-Apr;30(2):543-52.

Campbell FE. Cardiac effects of pulmonary disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2007 Sep;37(5):949-62, vii.

Vezzosi T, Domenech O, Iacona M, Marchesotti F, Zini E, Venco L, Tognetti R. Echocardiographic Evaluation of the Right Atrial Area Index in Dogs with Pulmonary Hypertension. J Vet Intern Med. 2018 Jan;32(1):42-47. 

Lyssens A, Lekane M, Gommeren K, Merveille AC. Focused Cardiac Ultrasound to Detect Pre-capillary Pulmonary Hypertension. Front Vet Sci. 2022 Mar 1; 9:830275.

Jaffey JA, Wiggen K, Leach SB, Masseau I, Girens RE, Reinero CR. Pulmonary hypertension secondary to respiratory disease and/or hypoxia in dogs: Clinical features, diagnostic testing and survival. Vet J. 2019 Sep; 251:105347

Clercx C, Fastrès A, Roels E. Idiopathic pulmonary fibrosis in West Highland white terriers: An update. Vet J. 2018 Dec;242:53-58.

Adams DS, Marolf AJ, Valdés-Martínez A, Randall EK, Bachand AM. Associations between thoracic radiographic changes and severity of pulmonary arterial hypertension diagnosed in 60 dogs via Doppler echocardiography: A retrospective study. Vet Radiol Ultrasound. 2017 Jul;58(4):454-462.

Vezzosi T, Domenech O, Iacona M, Marchesotti F, Zini E, Venco L, Tognetti R. Echocardiographic Evaluation of the Right Atrial Area Index in Dogs with Pulmonary Hypertension. J Vet Intern Med. 2018 Jan;32(1):42-47. 

Pariaut R, Saelinger C, Strickland KN, Beaufrère H, Reynolds CA, Vila J. Tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) in dogs: reference values and impact of pulmonary hypertension. J Vet Intern Med. 2012 Sep-Oct;26(5):1148-54. 

Gentile-Solomon JM, Abbott JA. Conventional echocardiographic assessment of the canine right heart: reference intervals and repeatability. J Vet Cardiol. 2016 Sep;18(3):234-247.

Paradies P, Sasanelli M, Capogna A, Mercadante A, Rubino GTR, Bussadori CM. Is Pulmonary Hypertension a Rare Condition Associated to Angiostrongylosis in Naturally Infected Dogs? Top Companion Anim Med. 2021 Jun;43:100513.

Serrano-Parreño B, Carretón E, Caro-Vadillo A, Falcón-Cordón Y, Falcón-Cordón S, Montoya-Alonso JA. Evaluation of pulmonary hypertension and clinical status in dogs with heartworm by Right Pulmonary Artery Distensibility Index and other echocardiographic parameters.

Nelson CT, McCall JW, Jones S, et al. Current Canine Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Management of Heartworm (Dirofilaria Immitis) Infection in Dogs. Wilmington, DE: American Heartworm Society; 2018.

Johnson L. Diagnosis of pulmonary hypertension. Clin Tech Small Anim Pract. 1999 Nov;14(4):231-6.

Suzuki R, Yuchi Y, Kanno H, Saito T, Teshima T, Matsumoto H, Koyama H. Pulmonary Vascular Resistance Estimated by Echocardiography in Dogs With Myxomatous Mitral Valve Disease and Pulmonary Hypertension Probability. Front Vet Sci. 2021 Oct 26;8:771726.

Yuchi Y, Suzuki R, Teshima T, Matsumoto H, Koyama H. Right ventricular systolic and diastolic function assessed by two-dimensional speckle tracking echocardiography in dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Med Sci. 2021 Dec 9;83(12):1918-1927.

Blais MC, Bianco D, Goggs R, Lynch AM, Palmer L, Ralph A, Sharp CR. Consensus on the Rational Use of Antithrombotics in Veterinary Critical Care (CURATIVE): Domain 3-Defining antithrombotic protocols. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2019 Jan;29(1):60-74. 

Ueda Y, Johnson LR, Ontiveros ES, Visser LC, Gunther Harrington CT, Stern JA. Effect of a phosphodiesterase-5A (PDE5A) gene polymorphism on response to sildenafil therapy in canine pulmonary hypertension. Sci Rep. 2019;9:6899.

Brown AJ, Davison E, Sleeper MM. Clinical efficacy of sildenafil in treatment of pulmonary arterial hypertension in dogs. J Vet Intern Med. 2010;24:850-854.