Nefrite interstiziale e necrosi tubulare acuta nel cane e nel gatto

La nefrite interstiziale è un processo infiammatorio renale dovuto a differenti eziologie, con principale coinvolgimento del pattern tubulo-interstiziale renale. Potendo anche essere associati danni tubulari, vengono frequentemente usati i termini di nefrite tubulo-interstiziale acuta e nefrite tubulo-interstiziale cronica. Le nefriti tubulo-interstiziali vengono classificate istologicamente sulla base delle caratteristiche morfologiche che presentano all'esame al microscopio ottico. Si distinguono nefriti tubulo-interstiziali acute, sub-acute e croniche (1).

• Nelle nefriti acute, si osserva una distribuzione multifocale di infiltrato prevalentemente costituito da polimorfonucleati sia a livello interstiziale sia nel lume tubulare (tubulite). L'epitelio tubulare può mostrare in aree focali fenomeni degenerativi e necrosi dell'epitelio stesso. A livello dell'interstizio è possibile evidenziare edema ed in alcuni casi emorragie.
• Nelle nefriti sub-acute, l'infiltrato infiammatorio è misto, linfociti e plasmacellule con rari granulociti neutrofili (più raramente eosinofili). Le cellule epiteliali tubulari mostrano a diverso grado fenomeni degenerativi: vacuolizzazioni (micro-macro), apoptosi, pigmento intracitoplasmatico e degenerazione vacuolare. Ulteriormente sono presenti rari fenomeni di necrosi, con mineralizzazione tubulari; talvolta, sono presenti segni di rigenerazione. I fenomeni rigenerativi sono correlati fisiopatologicamente alla capacità dell'epitelio tubulare di rigenerare e di conseguenza alla gravità ed estensione del danno. Quadro di aumento del numero di fibroblasti e deposizione di matrice extracellulare sono compatibili con un danno renale in evoluzione cronica. I glomeruli possono rimanere secondariamente coinvolti nel processo infiammatorio. Contestualmente si evidenziano glomeruli sclerotici, ispessimenti della capsula di Bowman e atrofia del nefrone in toto.
• Le nefrite interstiziali croniche rappresentano l'evoluzione dei processi sopra descritti (forme acute-forme sub-acute). L’istologia evidenzia un grave ed esteso processo infiammatorio cronico interstiziale caratterizzato da linfociti e plasmacellule (raramente mastociti). I tubuli vengono coinvolti nel processo infiammatorio rispondendo con fenomeni di atrofia tubulare, ispessimento della membrana basale tubulare, dilatazioni cistiche e presenza di cast proteici. L'estesa fibrosi è la risposta difensiva da parte dell'organo rene per arginare il processo infiammatorio (Fig. 1). Sono talora presenti fenomeni di arteriosclerosi (1).
  

Gli agenti eziologici più conosciuti in grado di causare nefriti interstiziali sono nel cane: Adenovirus di tipo 1, Herpesvirus ed Hepatozoon canis (4). Nel gatto è segnalato un solo agente eziologico, il Coronavirus felino, in grado di provocare nefrite piogranulomatosa.

NEFRITE DA LEPTOSPIRA
La leptospirosi rappresenta una delle malattie più comuni nel cane in grado di causare nefrite interstiziale. In seguito ad un breve periodo di batteriemia, le leptospire localizzano a livello dell'epitelio tubulare prossimale. L'agente Leptospira penetra attraverso le mucose congiuntivali, buccali e possibili soluzioni di continuo della cute. Gli organi bersaglio dopo la batteriemia sono il fegato e il rene, ma anche milza e sistema nervoso centrale possono essere coinvolti. Clinicamente, gli animali presentano urine di colore tendente al rosso scuro. Associate all'invasione da parte delle leptospire a livello delle cellule epiteliali tubulari, si ha poliuria e disidratazione. Molto spesso in base al sierotipo si possono avere delle infezioni di diverso grado, il sierotipo grippotyphosa epomona sono associati a sintomi più gravi di insufficienza renale (2).

A livello renale il danno è prevalentemente acuto con segni iniziali di nefrite interstiziale acuta e fenomeni necrotici multifocali. L'insufficienza renale è conseguenza del danno tubulare tossico diretto o conseguente all'ipovolemia nelle infezioni sistemiche. Da studi sperimentali, si è dimostrato come le leptospire all'interno del tubulo possano richiamare cellule infiammatorie (linfociti T) attraverso l'espressione di molecole del complesso di istocompatibilità di tipo II. Questo stesso complesso viene espresso anche dalle stesse cellule epiteliali tubulari coinvolte nel processo infiammatorio (3). All'esame istologico della biopsia renale è possibile evidenziare le leptospire nel caso si trovino all'interno dei tubuli attraverso una colorazione specifica che prende il nome di Warthin Starry (2).

NEFRITI INTERSTIZIALI EREDITARIE
Il ruolo delle nefriti interstiziali ereditarie ricopre un capitolo a parte. Sono state studiate nella razza Bull Terrier, Dalmata e Samoiedo e sono coinvolte in forme progressive di danno renale cronico. Queste razze sono state studiate e selezionate come modello per la sindrome di Alport nell'uomo. La caratteristica patognomonica di questa malattia è la progressiva delaminazione della membrana basale glomerulare con segni clinici di: microalbuminuria, albuminuria, ematuria e progressivi segni di insufficienza renale. Il pedigree mostra una trasmissione verticale da padre a figlio e la mutazione si riferisce a due specifici geni: COL4A3 e COL4A4 (5). Istologicamente si osserva un pattern misto di lesioni che coinvolgono sia il compartimento glomerulare (glomeruli fetali, proliferazione mesangiale, sclerosi segmentale o globale, fibrosi periglomerulare) sia del compartimento tubulo-interstiziale (atrofia tubulare, mineralizzazione della membrana basale tubulare, cast proteici intratubulari e fibrosi da moderata a grave).

NECROSI TUBULARE ACUTA
Il danno tubulare acuto si estrinseca a livello clinico in condizioni di insufficienza renale acuta e a livello istologico con segni di necrosi tubulare acuta. Principalmente si riconoscono due meccanismi fisio-patologici:

Necrosi tubulare ischemica: l’ischemia può essere una conseguenza di tutte quelle condizioni di shock ipovolemico determinato da qualsiasi causa (post traumatica, post operatoria, emorragia,  grave ipotensione, grave disidratazione, stati settici). In queste condizioni cliniche si ha diminuzione del filtrato glomerulare con riduzione del flusso ematico a livello dei capillari peritubulari. Ulteriormente sostanze tossiche prodotte durante lo shock ipovolemico comportano un danno diretto nei confronti delle cellule epiteliali tubulari.

Necrosi tubulare nefrotossica: una serie di sostanze tossiche quali il mercurio, il tetracloruro di carbonio, insetticidi, alcuni farmaci quali antibiotici, barbiturici, farmaci antitumorali, farmaci antinfiammatori non steroidei, liquido di contrasto utilizzato negli esami radiologici, hanno effetto tossico acuto diretto o indiretto sulle cellule epiteliali tubulari. Il tossico ha una azione selettiva nei confronti di segmenti specifici del tubulo, a differenza del danno ischemico che coinvolge porzioni di lunghezza maggiore del nefrone.

Le alterazioni istologiche caratteristiche della necrosi tubulare possono essere distinte  in tre lesioni principali:

1. necrosi focale di tratti multipli del nefrone
2. alterazioni della membrana basale (tubuloressi)
3. infiltrato infiammatorio interstiziale acuto/subacuto (prevalentemente polimorfonucleati)

Esiste una differente distribuzione delle lesioni a seconda che la causa sia ischemica o di tipo tossico: le lesioni interessano essenzialmente il tubulo contorto prossimale e l’ansa di Henle nelle forme ipossiche: se la causa è di tipo tossico si avrà un interessamento diffuso di tutto il tubulo contorto prossimale.

La prognosi nei cani con necrosi tubulare acuta è correlata ad:

• estensione del danno
• terapia e precocità di intervento
• capacità rigenerativa dell'epitelio tubulare

Il danno è considerato reversibile quando si ha restituito ad integrum o si instaurano dei processi fibrotici ad isolare la lesione. Istologicamente, il danno reversibile è caratterizzato da perdita di polarità, necrosi tubulare focale e mantenimento dell'integrità morfologica della membrana basale tubulare. Tale punto è fondamentale per un ritorno alla normalità, essendo la membrana basale tubulare la componente da cui rigenera l'epitelio danneggiato. La valutazione d'integrità della membrana basale è evidenziabile solo alla microscopia elettronica, ma è un dato importante nella prognosi dell'animale.

Il danno irreversibile tubulare è conseguente a grave fenomeni tossici con estesa necrosi di più segmenti tubulari con danno alla membrana basale tubulare.

Bibliografia

1. Canine chronic renal disease: prevalence and types of glomerulonephritis in the dog. Macdougall DF, Cook T, Steward AP, Cattell V. Kidney Int. 1986 Jun;29(6):1144-51.
2. Control of canine leptospirosis in Europe: time for a change? Ellis WA. Vet Rec. 2010 Oct 16;167(16):602-5.
3. Expression of class II major histocompatibility complex molecules in renal tubular epithelial cells of canine kidneys affected with tubulointerstitial nephritis. Vilafranca M, Wohlsein P, Trautwein G. Res Vet Sci. 1995 Sep;59(2):114-7.4.
4. Hepatozoonosis in dogs: 22 cases (1989-1994). Macintire DK, Vincent-Johnson N, Dillon AR, Blagburn B, Lindsay D, Whitley EM, Banfield C. J Am Vet Med Assoc. 1997 Apr 1;210(7):916-22.
5. Renal pathology of polycystic kidney disease and concurrent hereditary nephritis in Bull Terriers. O'Leary CA, Ghoddusi M, Huxtable CR. Aust Vet J. 2002 Jun;80(6):353-61.