Tromboembolismo arterioso felino

Il tromboembolismo arterioso (TEA, in inglese ATE, Arterial Thromboembolism, CATE cardiogenic ATE) è una malattia ischemica acuta conseguente alla formazione spontanea di un coagulo nelle camere cardiache (solitamente nell’atrio sinistro) che attraverso il circolo raggiunge le arterie più periferiche dove causa l’ostruzione. L’ATE è generalmente associata a una malattia cardiaca e più raramente può essere conseguente ad un trauma,  ipertiroidismo, neoformazioni e sepsi.

FISIOPATOLOGIA
La formazione di un trombo, ossia di un grande aggregato di piastrine e fibrina reticolata che aderiscono all’endotelio vascolare o all’endocardio, necessita della presenza di una o più componenti della triade di Wirchow:

• lesione dell’endotelio;
• stasi;
• ipercoagulabilità.

Le lesioni dell’endotelio vascolare provocano l’esposizione del collagene e l’attivazione del fattore tissutale, i quali iniziano e amplificano il processo coagulativo. Dopo la fase di propagazione, la fibrina polimerizza all’interno dell’aggregato piastrinico dando luogo a un trombo che aderisce alle pareti vasali. Le piastrine attivate favoriscono, grazie al rilascio di Trombossano, A₂, serotonina e altri fattori, l’attività di propagazione, vasocostrizione e nuova l’aggregazione piastrinica.

Le cause più comuni delle lesioni vascolari sono:

• infettive (ad es.: sepsi);
• immunomediate (ad es.: vasculiti immunomediate, amiloidosi, flebiti, arteriti, anemia emolitica immunomediata )
• infestive (ad es. filariosi cardiopolmonare);
• neoplastiche (ad es. emangiosarcomi);
• fenomeni ischemici o conseguenti alla riperfusione tissutale (ad es. intussuscezione intestinale, ostruzioni);
• traumi (ad es. ustioni, cateteri endovenosi).

La stasi e le alterazioni circolatorie (turbolenze, deficit di perfusione) predispongono all’aggregazione piastrinica; le cause più frequenti sono l’ipovolemia, la disidratazione grave, le cardiopatie (ad es. alterazioni valvolari, cardiomiopatie, endocarditi), squilibri emodinamici (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, tamponamento cardiaco e ipertensione polmonare).

L’ipercoaguabilità può causare la formazione di coaguli, indipendentemente dalla loro manifestazione clinica. I trombociti del gatto posseggono un’alta reattività causata dal loro elevato numero e dal loro maggiore contenuto di serotonina rispetto ad altre specie._¹ L’ipercoagulabilità puo’ essere conseguente a coagulazione intravasale disseminata (CID), neoplasie, sindrome nefrosica, disordini piastrinici (ad es.: anemia emolitica autoimmune, trombocitosi, sepsi, cushing, glomerulopatie).

Le manifestazioni cliniche conseguenti a un fenomeno trombotico dipendono dal tipo di vaso e dall’entità dell’ostruzione, quando la trombosi ostruisce un’arteria si ha un’ischemia, se viceversa è ostruita una vena può svilupparsi una stasi ematica. Solitamente i punti di più frequente di ATE nel gatto sono:

•  triforcazione aortica (90% dei casi);²
•  arteria brachiale;
•  arterie renali;
•  arteria mesenterica craniale;
•  arterie cerebrali;
•  arterie polmonari.

EPIDEMIOLOGIA
Nella maggioranza dei casi i gatti colpiti sono di razza comune europea, Abissini, Ragdoll e Birmani. Potenzialmente tutti i gatti possono sviluppare un ATE, la predisposizione riscontrata più frequentemente è la miocardiopatia, diagnosticata nel 50% nei casi di ATE,^₃ generalmente non è diagnosticata prima della trombosi. Le percentuali di distribuzione delle miocardiopatie riscontrate nei gatti con ATE sono: 50% ipertrofica, 25% restrittiva, 15% dei casi è a bande moderatrici._⁴ In uno studio relativo a 141 gatti affetti da cardiomiopatia, 16 hanno avuto almeno un episodio trombo embolico e la cardiopatia riscontrata più frequentemente era la miocardiopatia ipertrofica._⁵ I gatti di sesso maschile, avendo una maggior predisposizione allo sviluppo della cardiomiopatia ipertrofica, hanno un maggiore incidenza di ATE._⁶

SINTOMATOLOGIA
lL gatto affetto da ATE solitamente viene portato alla visita urgentemente per una paresi acuta, raramente interessante un solo arto e con anamnesi muta. Il paziente è spesso tachipnoico e manifesta un distress respiratorio restrittivo caratterizzato da un aumento della frequenza respiratoria e una riduzione dell’ampiezza che può essere causata da dolore, edema polmonare o versamento nello spazio pleurico; alcuni pazienti respirano a bocca aperta e con la testa estesa sul collo. In rari casi il proprietario può riferire una zoppia intermittente. La sintomatologia della paresi è in funzione dell’area vascolarizzata dall’arteria/e colpita dal trombo e dalla durata dell’ostruzione. Il gatto con occlusione arteriosa presenta nella maggior parte dei casi un tipico quadro clinico con arti posteriori o anteriori freddi, paretici o paralitici (Fig.  1).

La paresi/paralisi può estendersi a tutto l’arto fino all’anca, o può interessarlo più distalmente, dal garretto o dal ginocchio. In alcuni gatti anche la coda può essere interessata da fenomeni di paresi/paralisi. La cute e il letto ungueale dell’arto interessato si presentano doloranti, freddi, non sanguinanti e cianotici. Il polso femorale non ha le stesse caratteristiche nei due arti oppure manca del tutto o quasi su entrambi, il polso metatarsale è assente. L’animale può essere normotermico o ipotermico e mostrare sintomatologia dolorosa (vocalizzazioni).

Un acronimo inglese la identifica come la patologia caratterizzata dalle “4 P”: Pain (dolore), Pulselness (assenza di polso femorale), Paralysis (paralisi, paresi) e Polar (ipotermia a livello di regioni interessate dall’ATE). All’auscultazione spesso sono presenti soffi cardiaci e/o ritmo di galoppo. Nel caso in cui la zoppia sia intermittente, il polso può essere percepito, i polpastrelli hanno temperatura normale, il letto ungueale non si presenta cianotico e al taglio sanguina. Il tromboembolismo dell’arteria renale, mesenterica o polmonare può portare a disfunzioni d’organo diagnosticabili con esami biochimici e di diagnostica per immagini. I trombi a carico delle arterie del SNC possono produrre sintomi riconducibili a epilessia o deficit neurologici.

DIAGNOSI
L’assenza del polso femorale, associata alla presenza di dolore, paralisi/paresi, auscultazione cardiaca positiva per patologie e l’esame radiografico, sono in genere sufficienti ad emettere un sospetto diagnostico di ATE. I test della coagulazione, l’utilizzo del doppler vascolare e dell’ecografia confermano il sospetto diagnostico. L’angiografia, la risonanza magnetica, la TAC e la scintigrafia possono essere utili in alcuni casi dubbi.

Esami del sangue:

Le alterazioni ematochimiche riscontrabili in corso di ATE sono:

• iperazotemia (associata a ipercreatininemia quando il trombo coinvolge anche le arterie renali: se entrambe le arterie renali sono interessate si ha un’insufficienza renale acuta);
• aumento dell’ALT e dell’AST (legate a sofferenza epatica); sono evidenziabili dopo 12 ore dall’evento e raggiungono il loro picco dopo 36 ore._⁷
• aumento dell’LDH;
• aumento del CK;
• iperglicemia;
• linfopenia;
• ipocalcemia;
• ipercolesterolemia;
• lattatemia maggiore nell’arto ischemico;
• alterazioni dei parametri della coagulazione (ipercoagulazione).

L’esame radiografico del torace deve essere sempre eseguito perché può rivelare segni di insufficienza cardiaca congestizia (ad es. edema polmonare, versamento pleurico e cardiomegalia) oltre a evidenziare eventuali problemi al rachide utili per escludere altre patologie. Raramente i segni radiografici sono assenti. Il tracciato elettrocardiografico può evidenziare alterazioni riferibili ad ingrandimento delle camere cardiache e a disturbi della conduzione. In molti gatti è possibile riscontrare un pattern di ingrandimento sia atriale che ventricolare sinistri, tachiaritmie ventricolari o un blocco fascicolare sinistro, di comune riscontro in corso di cardiomiopatia ipertrofica.

Attraverso lo studio ecocardiografico è possibile diagnosticare la presenza di miocardiopatie e visualizzare i trombi (soprattutto nel ventricolo sinistro), all’inizio la formazione trombotica appare come un’immagine a “fumo di sigaretta” all’interno del ventricolo sinistro. Quando l’ecocardiografia rileva la presenza di trombi nel vetricolo sinistro è necessario indagare attentamente anche l’orecchietta sinistra. L’angiografia è utilizzata per localizzare il trombo, per valutarne l’entità, il tipo di ostruzione e la vascolarizzazione collaterale. A valle dell’embolo non si rileva il mezzo di contrasto (segno di sbarramento). L’angiocardiografia non selettiva permette di definire la natura della cardiopatia, l’identificazione dell’embolo e la sua estensione._⁸ Prima di effettuare questo esame è necessario però stabilizzare l’animale.

La diagnosi differenziale deve considerare:

• trauma;
• tumori spinali primari o metastatici (ad es. linfoma);
• flogosi;
• protrusione del disco intervertebrale;
• infarti fibrocartilaginei;_⁹
• neuropatia diabetica;
• miastenia gravis.

 TERAPIA
La terapia può essere chirurgica o medica. La chirurgia si effettua rimuovendo l’embolo mediante embolectomia. Questa procedura può essere diretta (l’embolo viene eliminato chirurgicamente dall’aorta addominale), mediante un catetere di Fogarty, angioplastica con pallone o stent vascolare._¹⁰ I cateteri vascolari sono maggiormente utilizzati in medicina umana, ma poco in veterinaria anche per le modeste dimensioni dei vasi nel gatto. Le procedure chirurgiche prevedono un’anestesia generale che può essere effettuata solo a paziente stabilizzato. I pazienti affetti da ATE, essendo spesso cardiopatici, sono pazienti ad alto rischio anestesiologico, inoltre le complicazioni responsabili dell’alta mortalità (danno da riperfusione e iperkaliemia) ne sconsigliano l’impiego sistematico. La sopravvivenza dei pazienti trattati chirurgicamente è di circa 50%._¹¹

La terapia medica consiste in:

• ossigenoterapia nei pazienti che manifestano distress respiratorio;
• terapia del dolore;
• trattare l’insufficienza cardiaca congestizia e le aritmie;
• evitare la formazione di nuovi trombi, trombolisi;
• ripristinare rapidamente un circolo efficace e promuovere un circolo sanguigno collaterale;
• terapia di supporto (nutrizione, fluidoterapia, prevenzione e terapia dell’ipotermia, prevenzione dell’automutilazione).

L’ossigenoterapia in urgenza ed inizialmente può essere effettuata con una tecnica “flow by” (sonda dell’ossigeno in prossimità delle cavità nasali 100-200 ml/kg/min) o tramite incubatrice a ossigeno, successivamente possono essere applicate sonde nasali per la somministrazione continuativa dell’ossigeno.

La terapia del dolore é necessaria in quanto l’ATE, soprattutto nelle prime 12-24 ore, causa una neuropatia ischemica responsabile di un dolore grave, la manipolazione dell’arto paretico può esacerbare il dolore. Per la terapia del dolore può essere utilizzata la morfina a 0,2-0,5 mg/kg/ev,im ogni 2-6 ore, o in CRI a 3 mcg/kg/min, il fentanil somministrato con un bolo iniziale di 5-10 mcg/kg/ seguito da una CRI di 5-10 mcg/kg/hr, l’idromorfone può essere somministrato a 0,05-0,1 mg/kg/im,ev ogni 2-6 ore.

I principali effetti collaterali della terapia con oppiacei nei pazienti con ATE sono: depressione respiratoria (che può aggravare il distress respiratorio) e riduzione della motilità gastroenterica. L’acepromazina alla dose di 25-50 mcg/kg/ev/8-12 ore può essere utilizzata per ridurre lo stato di angoscia e grazie alla vasodilatzione indotta, per facilitare il circolo collaterale. E’ bene rammentare che l’acepromazina, a seguito della proprietà ipotensive può aggravare la già compromessa perfusione.

L’insufficienza cardiaca congestizia, quando presente, nell’emergenza può essere trattata con ossigenoterapia e  furosemide a 1-2 mg/kg/ev,im/8-12 ore. La terapia specifica delle cardiopatie e delle aritmie deve essere effettuata dopo consulto specialistico.

La terapia profilattica antitrombotica può essere effettuata con eparina, warfarin o antagonisti delle piastrine. Il farmaco maggiormente utilizzato a tal scopo è l’eparina che legandosi all’antitrombina III, disattiva i fattori II e Xa, impedendo l’attivazione della coagulazione. L’eparina non permette di sciogliere i coaguli già formati, ma impedisce il loro allargamento e previene la formazione di nuovi coaguli. L’eparina non frazionata (UFH - Unfractionated Heparin) può essere somministrata a 250 UI/kg/q6h/sc. La dose somministrata deve essere in grado di aumentare l’aPTT di 1,5-2 volte, l’aPTT deve essere misurato ogni 12-24 ore, e prima dell’inizio della terapia con eparina. Per cercare di limitare le emorragie spontanea che possono conseguire alla somministrazione di eparina, è possibile somministrare la protamina (che neutralizza l’attività anti-II fattore) alla dose di 1 mg ogni 100 UI di UFH alla dose, se è stata somministrata entro un’ora dalla comparsa dei sintomi, di 0,5 mg protamina/100 UI di UFH, se somministrata entro 2 ore, o 0,25 mg/100UI se utilizzata più di 2 ore prima._¹² L’enoxieparina è un’eparina a basso peso molecolare (LMWH- Low Molecular Weight Heparin), ha un’emivita più lunga della dalteparina e si somministra alla dose di 1,25 mg/kg/sc/6ore. Il monitoraggio della sua efficacia deve essere effettuato misurando il fattore anti-Xa. La dalteparina, anch’essa una LMWH si somministra alla dose di 150 UI/kg/sc/4-6 ore (nel gatto la cinetica é diversa rispetto all’uomo). Anche per la dalteparina il monitoraggio deve essere effettuato misurando il fattore anti-Xa, ma almeno dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia (tempo necessario per avere quote stabili nel sangue). Le LMWH hanno un costo maggiore rispetto all’eparina sodica e un monitoraggio più complesso. La protamina non è efficace quando si somministrano le LMWH poiché inibiscono l’attività del fattore Xa, in corso di coagulopatia conseguente alla loro somministrazione è necessario  somministrare plasma fresco.

L’utilizzo del warfarin (cumarinico) agisce inibendo sia la formazione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla presenza della vitamina K (II,VII,IX,X), che la produzione di proteina C ed S, necessita di un monitoraggio stretto della coagulazione misurando il PT pre- e posttrattamento, o il rapporto internazionale di normalizzazione (INR, International Normalization Ratio), utile per eliminare i problemi  legati alla diversità delle metodiche presenti in commercio. Se il PT o l’INR risultano eccessivamente aumentati, occorre interrompere la terapia con il warfarin e somministrare vitamina K1 alle dosi di 1-2 mg/kg per os o sottocute. Il terzo giorno dopo l’inizio della terapia con la vitamina K1 si rivaluta il PT o l’INR: se i valori sono ancora elevati si prosegue la terapia con la vitamina K1 se viceversa i test della coagulazione si sono normalizzati è possibile somministrare di nuovo il warfarin dimezzando la dose e associandolo all’eparina. A causa dell’elevato rischio di emorragie sistemiche, la dose utilizzata è di 0,06-0,09 mg/kg/os/24 ore.

L’antagonista delle piastrine più utilizzato è l’aspirina (acido acetilsalicilico), si somministra alla dose di 0,5-1 mg/kg o 5 mg/gatto/os ogni 72 ore._¹³ L’acido acetilsalicilico blocca la produzione dell’enzima ciclossigenasi a livello piastrinico e endoteliale, l’azione a carico della ciclossigenasi piastrinica è irreversibile (la sua azione pertanto si protrae per tutta la vita delle piastrine in circolo, che è di circa 7-10 giorni) e causa il blocco nella produzione di tombossano A₂ responsabile della vasocostrizione e dell’aggregazione piastrinica. L’azione dell’aspirina sulla ciclossigenasi endoteliale è invece reversibile (dura circa 24 ore) e permette la conversione dell’acido arachidonico in endoperossidasi, la quale è convertita in prostaciclina, un potente inibitore dell’aggregazione piastrinica. Gli effetti collaterali legati alla somministrazione dell’aspirina sono il vomito, l’anoressia, e raramente la morte, a causa della scarsa capacità del gatto di metabolizzare il farmaco a livello epatico; la sua somministrazione non esclude la formazione di nuovi trombi. Alcuni autori consigliano a scopo preventivo, la somministrazione dell’aspirina nei gatti che presentano dilatazione del ventricolo sinistro, anche se non hanno ancora presentato ATE.^₁₄ Il clopidogrel, un altro inibitore delle piastrine, appartenente alle tienopiridine (antagonisti dei recettori dell’ADP, assieme alla ticlopidina) impedisce il legame dell’ADP al suo recettore piastrinico (ADP_2Y12), rendendo impossibile il legame tra il recettore GP IIb-IIIa e il fibrinogeno con conseguente riduzione dell’aggregazione piastrinica. Può essere somministrato a 19 mg/os/24h/gatto. Per entrambi i farmaci (aspirina e cloidogrel) è difficile effettuare il monitoraggio in quanto necessitano la valutazione della funzionalità piastrinica. Nel gatto la ticlopidina ha dimostrato capacità di diminuire l’aggregazione piastrinica alle dosi di 18,74 mg/gatto per os ogni 24 ore, però può causare vomito e anoressia;_¹⁵ il gatto tollera meglio il clopidrogrel._¹⁶ Gli inibitori della GPIIb-IIIa quale l’eptifibatide sono oggetto di valutazione in medicina veterinaria; questo farmaco è un inibitore della GP IIb-IIIa (un recettore piastrinico), la sua azione pertanto è limitata a queste cellule. Acquisisce alta affinità per il fibrinogeno e il fattore di von Willebrand quando si verifica l’attivazione piastrinica limitando la formazione di aggregati piastrinici e trombi coronarici._¹⁶

Nell’organismo la tromboilisi avviene per mezzo del plasminogeno e degli attivatori del plasminogeno quando nel torrente circolatorio si forma un coagulo. Il plasminogeno, grazie a enzimi attivatori quali l’urochinasi e l’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA), scinde un legame peptidico formando plasmina. La plasmina degrada la fibrina e il fibrinogeno, dando origine a prodotti di degradazione solubili. Per la dissoluzione dei trombi possono essere utilizzati: la streptochinasi, un enzima prodotto da alcuni batteri (ad es. streptococco pyogenes) capace di indurre la formazione di plasmina dal plasminogeno, si somministra alla dose di 90.000 UI/ev/gatto in 30 minuti, quindi 45.000 UI/ev ogni ora per 3 ore._¹⁷ La streptochinasi può causare fibrinolisi sistemica, coagulopatie e diatesi emorragica. Quando la trombolisi è efficace nel rimuovere l’embolia vascolare, si possono sviluppare iperkaliemia, danni da riperfusione e acidosi metabolica, tali alterazioni possono essere responsabili del decesso del paziente. I danni da riperfusione sono conseguenti all’accumulo nel compartimento extra ed intra vascolare, delle regioni poste distalmente al trombo, di acido lattico, potassio e citochine.

Quando, per effetto della trombolisi, si ripristina un circolo nelle aree a valle del trombo, tali sostanze sono veicolate nel circolo generale con effetti sistemici che possono compromettere una funzione cardiaca già alterata.  La terapia con streptochinasi non deve essere utilizzata nei gatti ai quali è già stata somministrata l’eparina (elevato rischio di emorragie), nei pazienti anurici, nei pazienti ai quali non è possibile effettuare i test della coagulazione e monitorare la concentrazione del potassio. Il t-PA ha una specificità d’azione nei confronti della fibrina presente nel coagulo maggiore della streptochinasi, ha una scarsa affinità per il plasminogeno circolante. La dose necessaria per determinare la lisi del coagulo non  è in grado né di attivare il plasminogeno circolante, né di indurre uno stato di proteolisi sistemica. La dose consigliata di t-PA è di 0,25-1 mg/kg/h fino a un totale di 1-10 mg/kg/EV._¹⁸ In uno studio_¹⁹ volto a valutare la t-PA nell’ATEsi è osservata una mortalità del 50% durante il trattamento a causa dei danni da riperfusione e dell’iperkaliemia. I soggetti sopravvissuti hanno mostrato un aumento della funzione neuromuscolare e della capacità deambulatoria entro 48 ore dall’inizio della terapia (nei gatti con risoluzione spontanea si può avere una remissione dei sintomi in 1-6 settimane). La terapia con streptochinasi e t-PA è raramente utilizzata a seguito dell’elevata mortalità.

Oltre alla terapia specifica per l’ATE è di fondamentale importanza associare la terapia di supporto che consiste nel fornire all’animale un adeguato apporto nutrizionale (ad es. applicando una sonda per la nutrizione enterale), somministrare fluidi per ripristinare un circolo efficace e reidratare i pazienti disidratati; è necessario evitare che l’animale si automutili applicando un collare elisabettiano e effettuando un’efficace terapia del dolore.

PROGNOSI
La sopravvivenza media in gatti trattati con diversi approcci terapeutici è di circa 25 - 35%._²⁰Il tempo di sopravvivenza medio è compreso tra i 117 e i 345 giorni,_²¹ questo dato diminuisce ulteriormente nei gatti affetti da insufficienza cardiaca congestizia. La prognosi dipende dal tipo di tromboembolismo, dal tempo trascorso, dalla presenza o meno di aree infartuali a livello di organi e tessuti a valle del trombo e dalla gravità della malattia cardiaca sottostante. Nonostante la terapia e la prevenzione, i pazienti colpiti da ATE possono sviluppare un nuovo evento tromboembolico nei giorni o nei mesi successivi al primo episodio. La temperatura corporea è considerata uno dei fattori prognostici di maggiore rilevanza, in uno studio si è osservato che i pazienti con temperatura maggiore di 37,2 °C hanno una possibilità di sopravvivenza pari al 50%, mentre nei pazienti che durante il ricovero hanno una terapia inferiore a 35,6°C la sopravvivenza scende al 25%._²¹I pazienti trattati che rispondono favorevolmente alle terapie necessitano di 7-14 giorni per ottenere un ritorno graduale delle funzioni, mentre per un ripristino completo sono necessarie 6-8 settimane.

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