Urolitiasi nel cane

L’urolitiasi consiste nella presenza di aggregati di formazioni cristalline che derivano dalla precipitazione di soluti presenti nelle urine e rappresenta l’1,5-3% delle patologie presenti nella pratica clinica. Gli uroliti possono essere distinti principalmente in base alla sede (nefroliti, ureteroliti, cistoliti, uretroliti etc.), alla composizione e al meccanismo patogenetico che li determina. I cani possono essere asintomatici (gli uroliti possono essere dei reperti casuali) oppure presentare sintomi variabili a seconda della sede e della dimensione del calcolo: disuria, macroematuria fino ad oliguria ed anuria in caso di interessamento delle basse vie, oppure ipertermia e coliche qualora siano interessate le alte vie urinarie. La conferma diagnostica avviene comunemente attraverso un esame radiografico e/o ultrasonografico (Tab. 1).

FORMAZIONE E CRESCITA DEGLI UROLITI
Affinché gli uroliti si possano formare è necessario che l’urina sia sovrasatura per un dato elemento. La formazione di un urolita comincia con la precipitazione microscopica di un piccolo nucleo. Si definisce nucleazione omogenea il processo in cui il cristallo si forma da una soluzione pura. Si definisce invece nucleazione eterogenea il processo in cui il nucleo si forma a partire da superfici pre-esistenti (detriti cellulari, cilindri, altri cristalli); per quest’ultima sarà necessario un minor grado di sovrasaturazione_^[i].

Lo RSS o indice di sovrasaturazione relativa è attualmente il metodo più accreditato per valutare il rischio di formazione di uroliti. La crescita, formazione e dissoluzione dei cristalli urinari dipende dalla concentrazione dei minerali che compongono il cristallo (ad es: calcio e ossalato) che sono liberi di reagire tra loro_^[ii]. Queste frazioni libere possono essere calcolate ed il loro prodotto è chiamato prodotto di attività.

La tecnica prevede la misurazione nell’urina delle 24 ore di: pH, calcio, magnesio, sodio, potassio, ammonio, fosfato, ossalato, citrato solfato, acido urico e cloruro. I dati ottenuti vengono analizzati attraverso un software specifico che calcola il prodotto di attività ionica e lo suddivide per il prodotto di solubilità termodinamica (K_sp), ottenendo lo RSS. Il prodotto di solubilità termodinamica è la quantità massima di un determinato sale che può essere dissolto in un solvente (acqua) a pH e temperatura costanti (es: pH 6,0,  37°C).

• Un RSS < 1 sta a significare che le urine sono sottosature; non si formano i cristalli e gli uroliti esistenti possono andare incontro a dissoluzione.
• Un RSS > 1 significa che le urine sono sovrasature ed i cristalli possono formarsi ma non dissolversi. Distingueremo:
  • una sovrasaturazione metastabile in cui sarà possibile la nucleazione eterogenea oltre che la crescita e l’aggregazione dei cristalli (nonostante l’attività degli inibitori tenda ad impedire o rallentare la cristallizzazione)
  • una sovrasaturazione instabile o labile caratterizzata da più elevate concentrazioni urinarie di minerali. In questo caso vi sarà nucleazione e l’attività degli inibitori sarà inadeguata.

Il limite tra zona metastabile e labile è dato dal prodotto di formazione (K_f); da questo punto una sostanza non può più essere tenuta in soluzione. Studi hanno dimostrato che lo RSS per il prodotto di formazione è pari a 2,5 per la struvite e 12 per CaOx.

EPIDEMIOLOGIA
Recenti dati epidemiologici (Tab. 1) confermano che dagli anni ‘80 ad oggi si è assistito ad un costante incremento degli uroliti da CaOX sottoposti ad analisi presso i laboratori  di referenza^_[iii]. La motivazione è senz’altro multifattoriale e può includere la formulazione delle diete, la maggiore diffusione di razze predisposte, le migliori condizioni di allevamento e gli studi di genetica che possono aver portato ad una riduzione della prevalenza di altre forme di urolitiasi “metaboliche”.

Composizione	Radiopacità	Contorno/forma	Prevalenza
CaOx monoidrato	+++ / ++++	Liscio / tondeggiante	42%
CaOx diidrato	+++ / ++++	Ruvido / rosetta
Struvite sterile	++ / +++	Irregolare / tondo o ovale	53,40%
Struvite infetta	+ / +++	Liscio o poco ruvido / tondeggiante a sfaccettato
Urati	- / ++	Liscio / tondeggiante o ovale	23,80%
Fosfato di calcio	+++ / ++++	Liscio / tondeggiante o cuboidale	38%
Cistina	- / +++	Liscio / tondeggiante	1,30%
Silica	++ / ++++	Liscio / con spicole	6,70%
Xantina	- / +	Liscio / tondeggiante o ovale	0,46%

Tabella 1 - Prevalenza e caratterstiche (radiopacità, contorno e forma) dei diversi uroliti.

STRUVITE
Gli uroliti da struvite sono principalmente composti da fosfato ammonio magnesiaco esaidrato (MAP); spesso nel cane sono misti e possono contenere quantità minori di calcio apatite e carbonato apatite. L’urolitiasi da struvite è spesso determinata dalla presenza di infezioni delle vie urinarie (UTI ) causate da batteri ureasi produttori.

Uroliti di struvite indotti da infezione
La specie batterica più coinvolta è Staphilococcus spp mentre Proteus spp  lo è nell’uomo. Anche Ureaplasma urealyticum è stato isolato da uroliti di struvite sia nell’uomo che nel cane_^[iv]. Sebbene vi siano altri microrganismi in grado di produrre variabili quantità d’ureasi, come Klebsiella e Pseudomonas, questi non risultano frequentemente associati ad urolitiasi da struvite; lo stesso può essere detto di Escherichia Coli che, infrequentemente, è un produttore di ureasi.

In presenza batteri ureasi produttori, l’urea contenuta nell’urina si scinde in ioni ammonio e bicarbonato. Lo ione ammonio forma con il magnesio il fosfato ammonio magnesiaco, mentre il bicarbonato aumenta il pH urinario determinando una minore solubilità della struvite stessa. Inoltre, gli ioni NH₄⁺ danneggiano il rivestimento di glicosaminoglicani (GAGS) dell’urotelio favorendo l’adesione alla mucosa sia dei batteri che dei cristalli  (Fig. 1), nonché la crescita e la ritenzione degli uroliti stessi. La risposta infiammatoria e l’aumento di concentrazione di prodotti proteinacei contribuirà alla formazione della matrice.

L’urolitiasi da struvite si riscontra prevalentemente nelle cagne (76,6%) poiché le femmine sono maggiormente predisposte alle UTI. Shih Tzu, Bichon Frises, Barboncini, Schnauzer nani, Pechinesi sono tra le razze più segnalate^₄.

Sono stati riscontrati casi di urolitiasi da struvite in cani che presentavano urine alcaline in assenza di batteriuria o di quantità rilevabili di ureasi. In questi casi si ritiene che possano essere coinvolti fattori dietetici o metabolici. Diete alcalinizzanti ricche di magnesio e fosforo possono indurre una urolitiasi sterile da struvite in soggetti predisposti. Condizioni patologiche come iperparatiroidismo primario o acidosi renale del tubulo distale possono determinare la presenza di urine alcaline e nel secondo caso ipercalciuria ed escrezione ridotta di citrato.

Trattamento
Gli obiettivi del trattamento medico sono quelli di arrestare l’ulteriore crescita degli uroliti di struvite e di promuoverne la dissoluzione, controllando, correggendo e/o eliminando le cause predisponenti o determinanti. La dissoluzione degli uroliti può essere ottenuta attraverso un trattamento combinato: incremento del volume urinario, diminuzione della concentrazione urinaria dei precursori (urea, fosforo e magnesio),trattamento dell’infezione.

Dieta - Alcune diete formulate per la dissoluzione dei calcoli di struvite contengono quantità ridotte di fosforo, di magnesio e di proteine. Tali diete sono state integrate con cloruro di sodio, per stimolare la sete e indurre poliuria. Il ridotto tenore proteico inoltre, determina una diminuzione della sintesi di urea, con conseguente riduzione della concentrazione di urea nella midollare renale ed aumento della diuresi.

A livello ematochimico sarà possibile osservare: una diminuzione dei valori di urea, magnesio, fosforo e albumine sieriche oltre che un lieve aumento dell’attività della fosfatasi alcalina^₄,_[v]. Queste diete sono designate ad una terapia dissolutiva (della durata di settimane o pochi mesi) piuttosto che a profilassi a lungo termine. Sono controindicate nei pazienti con patologie cardiovascolari, renali o ipertensione, nei cuccioli in accrescimento, nelle femmine in gestazione o lattazione, nei pazienti geriatrici. Essendo relativamente ricche di grassi è consigliabile monitorare  attentamente gli animali a rischio di pancreatite, con alterazioni del metabolismo lipidico o i soggetti predisposti a iperlipemia primaria (Schnauzer nani).

Trattamento antibiotico -  Il ruolo delle UTI nella formazione degli uroliti da struvite nel cane sottolinea la necessità di una terapia diretta all’eliminazione o al controllo dei batteri ureasi-produttori. Si raccomanda la somministrazione a dosi terapeutiche di antibiotici scelti in base agli esiti di antibiogrammi. Si prediligono quegli antibiotici la cui MUC (concentrazione media urinaria) è 4 volte la MIC (concentrazione minima inibente); i battericidi rispetto ai batteriostatici. E’ importante ricordare che la diuresi riduce la concentrazione urinaria dei farmaci.

La somministrazione di antibiotico non deve essere interrotta fino a che gli uroliti permangono nel tratto urinario. Infatti è dimostrato che i batteri patogeni, intrappolati all’interno dell’urolita, sono protetti dall’azione dell’antibiotico e possono rimanere vitali per lungo tempo, liberandosi durante i protocolli di dissoluzione del calcolo_¹. Per questo la somministrazione della terapia antibiotica e delle diete deve protrarsi per almeno un mese dopo l’accertamento radiografico della dissoluzione degli uroliti. Viene così ridotta la probabilità di recidive dovute alla permanenza di uroliti di piccole dimensioni (diametro < 3 mm) che non sono radiograficamente evidenziabili. Durante il protocollo di dissoluzione è consigliabile monitorare il paziente mensilmente. La dissoluzione degli uroliti avviene mediamente in 3-6 mesi. Al termine del protocollo è consigliabile effettuare degli esami colturali distanziati per verificare l’eradicazione della UTI.

Inibitori dell’ureasi – Si tratta di agenti che, riducendo l’idrolisi enzimatica dell’urea, diminuiscono la concentrazione di NH_4⁺ e l’alcalinità delle urine. L’acido acetoidrossamico (AHA) è un inibitore, sia competitivo che non competitivo, dell’ureasi batterica.  Il trattamento con AHA, a dosi di 12,5 mg/kg ogni 12 ore, inibisce la crescita di uroliti di struvite e ne promuove la dissoluzione. Posologie maggiori, benché potenzialmente possano determinare la dissoluzione degli uroliti, possono determinare: anemia emolitica reversibile, discrasia ematica, alterazioni del metabolismo della bilirubina. Sono dimostrati effetti teratogeni. Poiché l'AHA viene escreto primariamente nelle urine, non dovrebbe essere somministrato a pazienti nefropatici ed iperazotemici. Generalmente, un protocollo di dissoluzione efficace viene intrapreso sulla base degli esiti di un antibiogramma e gli inibitori dell’ureasi non sono necessari. Comunque l’utilizzo di AHA può rivelarsi utile in pazienti con UTI da batteri ureasi-produttori antibiotico-resistenti associate ad uroliti da struvite persistenti.

Acidificanti urinari – L’acidificazione urinaria in assenza di cambiamenti dietetici non è efficace nel dissolvere uroliti di struvite indotti da infezione. A causa della quantità di ureasi prodotta dai batteri patogeni, potrebbe essere impossibile acidificare le urine somministrando acidificanti urinari a dosi che non determinino un acidosi sistemica. Gli acidificanti urinari non dovrebbero essere somministrati in concomitanza a diete acidificanti o in presenza di acidosi metabolica. Metionina e cloruro d’ammonio sono tra i principi attivi più utilizzati_^[vi].

Prevenzione
L’eradicazione o il controllo della UTI rimane il fattore più importante ai fini della prevenzione delle recidive di urolitiasi da struvite infezione-indotta. Se la UTI persiste o è ricorrente, è indicata una terapia a dosi profilattiche di antibiotici escreti in alta concentrazione nelle urine (es: amoxicillina, enrofloxacina, trimethoprim-sulfa) la cui scelta deve essere basata sui test di sensibilità.

Data l’efficacia della dieta nell’indurre la dissoluzione degli uroliti di struvite, potrebbe avere significato l’utilizzo di modificazioni dietetiche anche nella prevenzione delle recidive. Il ruolo della dieta nella prevenzione degli uroliti di struvite tuttavia non è stato  del tutto definito. Se molti batteri non possono vivere in urine con un pH inferiore a 5,5, è comunque vero che è assai difficile acidificare le urine sino a valori inferiori a questi. Il consumo di diete per la dissoluzione o la prevenzione degli uroliti di struvite da parte di cani clinicamente sani porta alla produzione di urine con valori di pH da 5,8 a 6,4. Questo intervallo di pH non è in grado di prevenire nuove infezioni batteriche. In aggiunta, il consumo di diete che promuovono la diuresi potrebbe predisporre i cani allo sviluppo di UTI poiché molti batteri non possono sopravvivere in urine altamente concentrate. Inoltre la somministrazione prolungata di queste diete potrebbe portare alla formazione di uroliti da ossalato di calcio nelle razze predisposte.

Uroliti sterili di struvite

Trattamento
La terapia medica per l’urolitiasi da struvite sterile si basa sull’uso di alimenti calculolitici e acidificanti urinari. Antibiotici e inibitori dell’ureasi non sono indicati se non intervengono UTI secondarie. Solitamente la dissoluzione avviene in un tempo inferiore a quello necessario alla dissoluzione degli uroliti di struvite infezione-indotti (2-4 settimane). La restrizione proteica non è essenziale per la dissoluzione degli uroliti sterili di struvite nel cane, mentre l’acidificazione delle urine a valori di pH approssimativamente intorno a 6 è stata efficace nell’indurre la dissoluzione di questi uroliti.

Prevenzione
Gli uroliti sterili di struvite hanno una tendenza maggiore a recidivare rispetto agli uroliti di struvite infezione-indotti in cui la UTI è stata eradicata o controllata. Nei cani affetti, la dieta riveste particolare importanza. Il valore profilattico della concomitante restrizione nella dieta di fosforo e magnesio non è stato determinato. La somministrazione di acidificanti urinari dovrebbe essere presa in considerazione qualora il pH urinario rimanga alcalino nonostante la terapia dietetica.

OSSALATI DI CALCIOL’ossalato di calcio (CaOx) può presentarsi in due forme: ossalato di calcio monoidrato (whewellite) o ossalato di calcio diidrato (weddellite) (Fig. 2). Il sale monoidrato è la forma più frequente nel cane. Sono segnalate razze a rischio: Bichon Frises, Schnauzer nano, Shih Tzu, Pechinese, Lhasa Apso, Yorkshire Terrier, Maltesi, Volpino di Pomerania_³. Questi uroliti si riscontrano più frequentemente nei maschi (69%) rispetto alle femmine (31%). Sono concomitanti ad infezione nel 50% delle femmine e nel 30% dei maschi. E’ stato stimato che circa il 50% dei soggetti presenta una recidiva entro 3 anni. Affinché si formino gli uroliti, l’urina deve essere sovrasatura dei precursori degli stessi.

Sono riconosciuti alcuni fattori predisponenti:

Ipercalciuria
Deve essere accertata la concomitante assenza o presenza di ipercalcemia ed il meccanismo per cui si verifica.

L’ipercalciuria normocalcemica può essere secondaria ad un eccessivo assorbimento intestinale di calcio (ipercalciuria da eccessivo assorbimento) o ad un ridotto assorbimento tubulare renale (ipercalciuria da perdita renale ).

• L’ipercalciuria assorbitiva è dovuta ad un aumento del calcio assorbito a livello intestinale. In questo caso, è accompagnata dall’aumento di calcio filtrato a livello glomerulare e dalla riduzione del suo riassorbimento dovuta, in parte, alla soppressione del paratormone (PTH) a seguito del raggiungimento di livelli di calcio ai limiti superiori del range di normalità. E’ accompagnata dall’aumento di assorbimento di acido ossalico che, a sua volta, determinerà iperossaluria. In circa la metà degli uomini affetti, si rileva un aumento della concentrazione di Vit. D3. Lo stesso fenomeno è stato verificato in un gruppo di Schnauzer nani.
• L’ipercalciuria da perdita renale è meno frequente rispetto alla precedente. E’ caratterizzata da perdita renale con riduzione del calcio ionico sierico ed aumentata concentrazione di PTH e calcitriolo: l’assorbimento enterico di calcio aumenta, per riportare i livelli di calcio nella norma, contribuendo all’ipercalciuria. Diversamente dai pazienti con ipercalciuria da eccessivo assorbimento, la perdita di calcio attraverso le urine non diminuisce con il digiuno.

L’ipercalciuria ipercalcemica è causata da un’aumentata filtrazione glomerulare del calcio mobilizzato, il quale supera i normali meccanismi di riassorbimento tubulare. Si presenta nelle patologie che determinano ipercalcemia: neoplasie, iperparatiroidismo primario, ipertiroidismo, sarcoidosi, malattie granulomatose^_[vii].

Iperossaluria
L’acido ossalico presente nelle urine deriva dal metabolismo epatico dell’acido ascorbico e di alcuni aminoacidi (glicina e serina) derivati da fonti sia endogene che alimentari (triptofano ed idrossiprolina). Nell’uomo, nei topi e nei suini, parte dell’ossalato introdotto con la dieta viene degradato a livello intestinale dalla normale flora batterica (Oxalobacter formigenes). Alcuni pazienti affetti da nefrolitiasi da ossalato di calcio presentano assenza/quantità ridotte di Oxalobacter formigenes a livello intestinale; l’evento potrebbe essere causato da terapie antibiotiche prolungate^_[viii]. L’ossalato viene liberamente filtrato a livello glomerulare ed è sottoposto a trasporto bidirezionale a livello dei tubuli renali. L’aumento della concentrazione di ossalato urinario promuove la formazione di uroliti di ossalato di calcio. I pazienti con iperassorbimento intestinale di calcio o che consumano diete con un basso apporto di calcio sono predisposti ad aumentato assorbimento intestinale di ossalato, iperossaluria e conseguente formazione di uroliti di ossalato di calcio.

Ipocitrituria  
E' presente in circa il 15-63% degli uomini affetti da urolitiasi da ossalato di calcio. Il citrato urinario è un inibitore della formazione di questi uroliti poiché, legandosi agli ioni calcio, costituisce un sale relativamente solubile (calcio citrato) riducendo la quantità di calcio disponibile per il legame con l’ossalato. Ipocitrituria è stata osservata in cani con uroliti d’ossalato di calcio. Nell’uomo, il citrato è filtrato dal rene e  per circa il 75% viene riassorbito dai tubuli. La quantità di citrato riassorbita è fortemente condizionata dall’omeostasi acido-base. L’acidosi metabolica riduce l’escrezione urinaria di citrato aumentandone il riassorbimento tubulare, mentre l’alcalosi metabolica ne aumenta l’escrezione. Nei cani, l’escrezione urinaria di citrato è assai più ridotta e meno dello 1% del citrato filtrato viene escreto_¹.

Magnesio
Il Mg si lega all’ossalato riducendo la saturazione urinaria per l’ossalato di calcio; al contrario, in caso di bassi livelli di Mg urinario si ha maggiore rischio di urolitiasi.

Nefrocalcina 
Si tratta di una glicoproteina sintetizzata dalle cellule del tubulo prossimale e del ramo ascendente dell’ansa di Henle. La nefrocalcina può essere adsorbita dai cristalli di ossalato di calcio, formando uno strato macromolecolare che inibisce la crescita del cristallo. La nefrocalcina è un potente inibitore dell’aggregazione dei cristalli di ossalato di calcio monoidrato_^[ix]. La nefrocalcina identificata nelle urine di soggetti con urolitiasi da ossalato di calcio è strutturalmente diversa da quella trovata nelle urine di pazienti sani. Mancano infatti adeguate quantità di residui di acido carbossi-glutammico e risulta 10 volte meno efficace nel prevenire la crescita dei cristalli_⁹.

Proteina di Tamm-Horsfall (THP) 
Si tratta di una mucoprotena sintetizzata del ramo ascendente dell’ansa di Henle e a livello di tubulo distale; si lega alla superficie dei cristalli ed è un agente stabilizzante. Nell’uomo, la mucoproteina  di Tamm-Horsfall tende a polimerizzare a pH acido, riducendo così la sua capacità di interagire con i cristalli.

Pirofosfato
 E' un inibitore dell’ossalato di calcio nelle urine. La quota di pirofosfato nelle urine è in relazione con l’apporto dietetico di fosforo. Anche se il ruolo del pirofosfato nelle urine canine è sconosciuto, è stato dimostrato che diete povere di fosforo incrementano il rischio di urolitiasi da ossalato di calcio. Gli ioni fosfato si legano al calcio costituendo dei complessi non disponibili per l’assorbimento; il minore apporto di fosforo nella dieta può quindi contribuire ad aumentare il calcio assorbito. Inoltre, diete povere di fosforo possono stimolare la produzione di calcitriolo, che promuove l’assorbimento intestinale di calcio e fosforo, mentre diete con elevate quote di fosforo sembrano determinare un aumento dei pirofosfati nelle urine.

Trattamento
Gli uroliti da ossalato di calcio non possono essere dissolti: ai pazienti dovrà essere riservato un trattamento chirurgico. Il trattamento medico invece, sarà volto alla prevenzione delle recidive.

Dieta - Considerato che la solubilità dell’ossalato di calcio praticamente non si modifica al modificarsi del pH, la dieta sarà volta alla correzione/eliminazione delle cause predisponenti o determinanti (vedi sopra). Sarà quindi indicato:

Evitare una restrizione eccessiva di calcio alimentare. I soggetti alimentati con diete povere di calcio presentano una concentrazione urinaria di ossalato più elevata, a parità di quantità di ossalato introdotta con l’alimento. Il calcio, infatti, crea dei complessi con gli anioni fosfato, citrato, solfato ed ossalato impedendone l’assorbimento. Conseguentemente, in caso di restrizione di calcio, si riduce la formazione di tali complessi, consentendo il maggiore assorbimento di ossalato e l’aumento della sua concentrazione urinaria.

Ridurre gli alimenti contenenti acido ossalico di cui sono ricchi alcuni tipi di frutta e verdura

Evitare una riduzione di fosforo - Determina una maggiore sintesi di calcitriolo e conseguentemente un maggiore assorbimento di calcio e fosforo a livello intestinale. Inoltre, il fosforo introdotto con l’alimento forma dei complessi insolubili con il calcio a livello intestinale limitandone l’assorbimento.

Evitare una riduzione di magnesio – Studi in vitro hanno dimostrato che l’aggiunta di Mg riduce la supersaturazione di CaOx a causa del suo legame con l’acido ossalico. Vi sono studi che indicano che cani alimentati con diete ricche di Mg sono 2-3 volte meno soggetti a sviluppare uroliti di CaOx. Tali dati devono essere considerati con cautela in quanto la somministrazione di ossido di Mg per via orale è stata associata ad un aumento dell’escrezione urinaria di calcio.

Sodio - Il contenuto di sodio nelle diete formulate per la prevenzione dell’urolitiasi da CaOx è stato argomento molto controverso ed assai dibattuto. L’apporto dietetico di sodio è correlato all’aumentata escrezione tubulare di Ca_⁺⁺ con conseguente ipercalciuria. Tale osservazione ha fatto sì che inizialmente fosse raccomandata una restrizione dietetica di sodio_^[x]. Più recentemente è stato appurato che la supplementazione di sodio effettivamente aumentava l’escrezione urinaria giornaliera di calcio e di sodio (mg/kg/24 h), ma diminuiva sia la concentrazione urinaria di calcio (mg/dl) che lo RSS a causa della polidipsia e poliuria indotte. Quindi, il rischio di precipitazione era più influenzato dalla concentrazione urinaria di calcio piuttosto che dalla quantità giornaliera escreta.

Evitare una riduzione di Vit. B6 – poiché favorisce la transaminazione del glicossalato in glicina

Evitare la supplementazione di Vit. C - poiché è convertita in ossalato ed un suo eccesso può determinare iperossaluria.

Evitare la supplementazione di Vit. D - poiché determinerebbe un maggiore assorbimento di calcio a livello intestinale.

Citrato di potassio – La somministrazione di citrato di potassio è controversa. Un supplemento di citrato di potassio è stato raccomandato a dosi da 50 a 75 mg/Kg/bid per via orale se il pH urinario è acido o se i cristalli di ossalato di calcio persistono nonostante la terapia dietetica. L’integrazione di citrato di potassio non ha aumentato significativamente l’escrezione urinaria di citrato in cani sani; solo in tre schnauzer nani tale integrazione ha determinato l’escrezione urinaria di citrato ed abbassato i livelli di RSS di CaOx nelle urine. In un altro studio il citrato di potassio somministrato per via orale non ha aumentato la concentrazione urinaria di citrato ma ha determinato un aumento dose-dipendente del pH urinario_^[xi]. In ogni caso la manipolazione del pH urinario e l’alcalinizzazione (pH>7) potrebbero portare alla precipitazione di fosfato di calcio.

Diuretici tiazidici - I diuretici tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio; essi promuovono la natriuresi inibendo il cotrasporto sodio-cloruro sulla superficie luminale dei tubuli distali. Inibendo il trasporto di sodio, i tiazidici diminuiscono la concentrazione intracellulare di sodio. Questo promuove lo scambio calcio-sodio a livello della membrana basolaterale del tubulo, portando ad un riassorbimento del calcio dal fluido tubulare. Tali diuretici possono contribuire a ridurre le recidive dell’urolitiasi da CaOx. Poiché l’idroclorotiazide è un natriuretico più potente della clorotiazide, è plausibile che induca un effetto ipocalciurico maggiore.

La somministrazione di idroclorotiazide (2 mg/Kg bid per os), dovrebbe essere presa in considerazione nei cani con cristalluria persistente o recidivante nonostante la terapia dietetica_^[xii]. La loro somministrazione viene riservata ai casi di ipercalciuria normocalcemica. I diuretici tiazidici causano una deplezione subclinica del volume. Questo effetto può essere prevenuto aumentando il contenuto di sodio nella dieta e l’apporto idrico; quindi i benefici della idroclorotiazide devono essere valutati in associazione a diete ad alto contenuto di sodio. I possibili effetti collaterali: disidratazione, ipokaliemia, ed ipercalcemia, impongono cautela nella prescrizione.

PURINE
Sono i prodotti del metabolismo dei nucleotidi purinici: 1) ossipurine (ipoxantine, xantine, acido urico, allantoina), 2) aminopurine (adenina, guanina), 3) metilpurine (caffeina, teofillina, teobromina). Nella maggior parte dei cani, l’allantoina è il prodotto finale più presente nelle urine ed è anche il derivato purinico più solubile.

URATI
L’urato acido d’ammonio (urato d’ammonio e biurato d’ammonio) è il sale d’ammonio monobasico dell’acido urico ed è l’urolita purinico osservato più frequentemente nei cani.

Nei cani i fattori di rischio per la litogenesi degli urati sono: l’aumento della concentrazione urinaria di acido urico, l’aumento dell’escrezione renale di ioni ammonio o la loro produzione da parte di batteri ureasi-produttori, la presenza di un pH urinario acido (per minore solubilità dell’acido urico), la presenza di promotori o l’assenza di inibitori della precipitazione/aggregazione (es: proteina di Tamm-Horsfall).

Il consumo di diete altamente proteiche da parte di cani sani è stato associato ad un’elevata escrezione urinaria di acido urico e ad un’aumentata saturazione urinaria di acido urico, urato di sodio ed urato d’ammonio. Inoltre, essendo l’acidità urinaria un fattore di rischio per la litogenesi da urati, la somministrazione di alimenti determinanti aciduria (diete altamente proteiche o che contengono acidificanti) può costituire un ulteriore fattore di rischio^{_{[xiii] [xiv}]}.

Cani Dalmata - La capacità dei cani di razza Dalmata di convertire l’acido urico in allantoina è assai inferiore rispetto a quella di altre razze o degli incroci. Nei Dalmata, la conversione di acido urico in allantoina è così deficitaria da determinare una escrezione urinaria di acido urico 10-60 volte superiore rispetto a quella presente in altre razze.  I cani non dalmata hanno una concentrazione sierica di acido urico inferiore a 0,5 mg/dl ed eliminano con le urine circa 10-60 mg di acido urico al giorno. I cani Dalmata hanno una concentrazione sierica di acido urico da due a quattro volte maggiore rispetto agli altri ed eliminano circa 400-600 mg di acido urico al giorno. Nonostante ciò, a livello epatico si riscontra una concentrazione di uricasi equivalente a quella presente nelle altre razze: ciò rafforza l’ipotesi dell’esistenza di un difetto del sistema di trasporto trans-membrana dell’acido urico a livello epatico. Tale alterazione ed il minore riassorbimento a livello dei tubuli renali prossimali, determina iperuricosuria ed iperuricemia (HUU) con conseguente cristalluria e possibile formazione di uroliti. L’ereditarietà è di tipo autosomico recessivo (CFA03).

Nonostante tutti i Dalmata presentino iperuricosuria, circa il 97% dei soggetti con urolitiasi da urati sono di sesso maschile. Tutte le osservazioni indicano che tale predisposizione sia dovuta a cause esclusivamente anatomiche (larghezza/lunghezza dell’uretra e potenziale ostruente dell’osso del pene)_^[xv].

L’incidenza relativamente bassa di casi di urolitiasi indica la presenza di ulteriori fattori predisponenti, ad esempio la diminuzione della concentrazione di inibitori della cristallizzazione: uno studio ha dimostrato la ridotta escrezione urinaria di THP nei cani stone former rispetto a quelli che non erano portatori di uroliti^_[xvi].

Altre razze -  Nonostante l’urolitiasi da urati sia di comune riscontro nei Dalmata, in circa il 30-60% dei casi, questo tipo di calcoli è stato riscontrato in altre razze in assenza di danno epatico: Bulldog inglesi, Schnauzer nani, Shih Tzu, Yorkshire Terrier. Anche in queste razze, gli uroliti da urati sono stati riscontrati più frequentemente nei maschi. Le cause della litogenesi non sono state determinate.

Disfunzioni epatiche – La presenza di disfunzioni epatiche, shunt portosistemici o altre anomalie vascolari predispone all’urolitiasi da urati_^[xvii]. Il deficit di conversione a livello epatico dell’acido urico in allantoina e dell’ammonio in urea (iperuricemia ed iperammoniemia) porterà alla maggiore escrezione urinaria di acido urico ed ammonio (iperuricosuria ed iperammoniuria) con conseguente predisposizione all’urolitiasi.

Trattamento
Gli uroliti di urati possono essere dissolti attraverso una terapia medica ed alcuni accorgimenti, atti a ridurre la concentrazione urinaria dei precursori ed aumentarne la solubilità. Mediamente occorrono 3-4 mesi per la dissoluzione attraverso un protocollo combinato.

Dieta - Le diete a ridotto contenuto di purine o di precursori sono caratterizzate da una notevole restrizione dell’apporto proteico; in particolare non dovrebbero contenere pesce e organi ghiandolari che sono particolarmente ricchi di purine. Le fonti proteiche più vantaggiose includono le uova e i derivati del latte. La restrizione proteica favorisce la formazione di urine alcaline che contengono basse concentrazioni di ammoniaca e ioni ammonio, riducendo il rischio di formazione di urato d’ammonio. Inoltre, la diminuzione dei livelli di BUN altera la tonicità della medulla renale, diminuendo la capacità di concentrare le urine.

Il pH urinario ottimale per determinare la maggiore solubilità degli urati è 7,0-7,5. Tale obiettivo è raggiungibile con la somministrazione di diete specifiche e la supplementazione di agenti alcalinizzanti quali: bicarbonato di sodio (25-50 mg/kg bid) e citrato di potassio (50-150 mg/kg bid).

Allopurinolo – Nei protocolli di dissoluzione è prevista la somministrazione di inibitori della xantina ossidasi quali l’allopurinolo. L’allopurinolo è un isomero sintetico dell’ipoxantina ed inibisce l’azione della xantina ossidasi, diminuendo la produzione di acido urico. Nel cane l’emivita è di 2.5-3 ore e la sua biodisponibilità non viene alterata dalla somministrazione di cibo. La posologia consigliata è di 15 mg/kg bid. Poiché viene escreto dal rene, la posologia deve essere ridotta in caso di insufficienza renale. L’effetto collaterale più frequente è la xantinuria. La formazione di cristalli di xantina si presenta soprattutto nei cani trattati con allopurinolo a cui non viene prescritta una dieta low protein.

Prevenzione
Il protocollo di prevenzione prevede un regime dietetico e la somministrazione di alcalinizzanti allo scopo di ridurre la concentrazione di acido urico ed ammoniaca a livello urinario. Non viene invece raccomandata la somministrazione preventiva di alloprurinolo, dato il rischio di xantinuria (Fig. 3).

XANTINA
La xantinuria è un raro disordine metabolico che determina l’eccessiva escrezione di xantina nelle urine. Può derivare dalla carenza degli enzimi che catalizzano gli ultimi stadi della via di degradazione delle purine (forma ereditaria) o, più comunemente, consegue alla somministrazione di allopurinolo (forma iatrogena).

La xantina è un prodotto intermedio del metabolismo delle purine; deriva dall’ossidazione dell’ipoxantina e si trasforma poi in acido urico che viene eliminato attraverso le urine. Entrambe le reazioni sono catalizzate dall’enzima xantina deidrogenasi (XDH) presente a livello epatico, intestinale e nel latte materno umano. La carenza/inibizione di XDH determina l’eccessiva escrezione urinaria di ipoxantina e xantina. La scarsissima solubilità di quest’ultima nelle urine, a qualsiasi pH, può determinare la formazione di uroliti.

In medicina veterinaria la casistica è assai più ridotta. La forma ereditaria è sospettata nei soggetti in cui l’anamnesi non riporta la somministrazione di allopurinolo. E’ stata segnalata nel Cavalier King Charles Spaniel, nel bassotto a pelo ruvido ed in due gatti.

Trattamento
Il trattamento in corso di xantinuria prevede: la rimozione chirurgica dei calcoli in caso di ostruzione e la correzione degli squilibri idro-elettrolitici ed acido-base che possono risultare associati. I protocolli di prevenzione non danno esiti soddisfacenti. Allo stato attuale manca una terapia specifica e poiché la solubilità della xantina non è praticamente influenzata dal pH urinario (a pH compresi nei range fisiologici) e fallisce l’alcalinizzazione che è invece efficace nel caso di iperuricosuria. Infatti, la solubilità (circa 0,5 mmol/L a pH 5,0) non aumenta in maniera significativa a seguito di alcalinizzazione (0,9 mmol/L a pH 7,0), costituendo un limite per il trattamento. Le uniche reali indicazioni sono: la restrizione dietetica di purine e soprattutto un apporto idrico elevato e costante_^[xviii].

CISTINA
La cistina è un aminoacido filtrato dal glomerulo e riassorbito per il 99-100% dal tubulo prossimale mediante un meccanismo di trasporto attivo. La cistinuria è una malattia ereditaria caratterizzata dal difettoso riassorbimento di cistina ed altri aminoacidi dibasici a livello dei tubuli renali.

La cistinuria può verificarsi senza perdita di altri aminoacidi oppure può essere associata a perdita di: lisina, ornitina, arginina.Il grado di cistinuria varia tra gli individui e può decrescere con l’età. Nei cani la formazione di calcoli di cistina è più frequente nei soggetti di sesso maschile (98%) in cui si presenta sia in soggetti giovani che in adulti di 4-5 anni di età^[_xix] Nelle femmine la presenza di cistinuria è rara ed è caratterizzata dall’assenza di urolitiasi. Tra le razze segnalate: Terranova, Bulldog Inglese, Bulldog Francese, Bassett Hound, Bassotto Tedesco, Staffordshire Bull Terrier, Chihuahua. Nel Terranova la trasmissione è autosomica recessiva: mutazione non senso C versus T nella posizione 111 dell’esone II del gene SLC3A^_[xx]. Questa mutazione non è stata riscontrata in altre razze, a conferma che la patogenesi della cistinuria nel cane è eterogenea. Il test genetico è disponibile per il Terranova ed il Labrador Retriever. La bassa solubilità della cistina ai normali valori di pH urinario (5,5-7,0) ne provoca la precipitazione sotto forma di cristalli e di calcoli.

Trattamento
Gli uroliti di cistina possono essere dissolti attraverso una terapia medica che prevede accorgimenti utili a ridurre la concentrazione urinaria dell’aminoacido ed aumentarne la solubilità.

Dieta - Viene raccomandata la prescrizione di regimi dietetici caratterizzati da restrizione proteica e la somministrazione di alcalinizzanti. Questo porterebbe ad una diminuzione dell’escrezione della cistina del 20-25%. Il grado di restrizione proteica è ancora controverso, dato il rischio di cardiomiopatia dilatativa associata a carenza di carnitina e riportato in cani cistinurici alimentati con diete low-protein_^[xxi]. La solubilità della cistina aumenta quando l’alcalinizzazione del pH urinario giunge a valori compresi tra 7,0 e 7,5; questo risultato può essere ottenuto mediante una dieta commerciale idonea e/o la supplementazione con citrato di potassio o bicarbonato di sodio. La dissoluzione degli uroliti di cistina è stata riportata anche senza l’utilizzo dei regimi dietetici sopra descritti. Come in ogni caso di urolitiasi è auspicabile l’aumento del volume urinario.

Tiopronina - Per la cistinuria vengono prescritti farmaci contenenti gruppi sulfidrici che interagiscono con la cistina convertendola in un composto più solubile attraverso una reazione di scambio disolfurica; il farmaco si sostituisce ad uno dei residui di cisteina della molecola di cistina. Le molecole segnalate per l’utilizzo sono la D-penicillamina e la tiopronina (2-MPG).

Poiché la D-penicillamina è associata ad un’alta incidenza di effetti collaterali, il suo utilizzo è limitato. La tiopronina è più utilizzata e viene attualmente consigliata alla posologia di 20 mg/kg bid. Tale trattamento ha riportato la dissoluzione in circa il 60% dei casi in un periodo di tempo variabile da 1 a 3 mesi_^[xxii].

Benché meglio tollerata, anche per la tiopronina sono stati riportati diversi effetti collaterali tra cui: aumento dell’aggressività, miopatia, proteinuria, anemia, trombocitopenia, aumento degli enzimi epatici, dermatopatie_²².

Prevenzione
La formazione di calcoli di cistina recidiva frequentemente in un periodo variabile tra 1 e 36 mesi. La somministrazione di una dieta caratterizzata da modica restrizione proteica e la somministrazione di 2-MPG alla dose di 15 mg/kg bid hanno dimostrato essere efficaci metodi di prevenzione. Poiché la tendenza a sviluppare cistinuria decresce con l’aumentare dell’età, è possibile cessare il protocollo di prevenzione nei cani più anziani, soprattutto se da anni non si sono rilevati episodi di urolitiasi.

FOSFATO DI CALCIO
Gli uroliti di fosfato di calcio sono solitamente composti da idrossiapatite e brushite; più rara la la whitlockite e l’octacalcio fosfato.

Gli uroliti puri di fosfato di calcio sono poco comuni nel cane (0,3-0.,%), mentre frequentemente costituiscono uroliti misti con struvite e ossalato di calcio (38%).

Le razze con maggiore fattore di rischio sono: Bichon Frise, Schnauzer nano, Shih Tzu, Pechinese e Lhasa Apso_³.

Tutti i fattori che riducono la solubilità del fosfato di calcio predispongono alla formazione di uroliti. La solubilità del fosfato di calcio nelle urine dipende dalle seguenti variabili:

• concentrazione urinaria di ione idrogeno: il pH urinario influisce sulla solubilità di alcune forme di fosfato di calcio. Una alcalinizzazione (>7,5) delle urine diminuisce notevolmente la solubilità dell’idrossiapatite, mentre la brushite è meno solubile in urine acide,
• concentrazione urinaria di ione calcio: l’ipercalciuria riduce la solubilità del fosfato di calcio e può determinare un aumento dello RSS,
• concentrazione urinaria di fosforo inorganico,
• concentrazione urinaria di inibitori della cristallizzazione del calcio: nefrocalcina, pirofosfati, magnesio, citrato. Questi inibitori forniscono il 30-40% della capacità inibitoria della cristallizzazione del fosfato di calcio nelle urine normali di uomo. In particolare i pirofosfati innalzano il limite superiore di saturazione in cui avviene la precipitazione spontanea del fosfato di calcio e ritardano la crescita dei cristalli di idrossiapatite, poiché si adsorbono alla loro superficie e bloccano i siti di crescita attivi,
• concentrazione urinaria di potenziatori della cristallizzazione.

Questi fattori sono riconoscibili in diversi disordini o patologie legate al riscontro di ipercalcemia, ipercalciuria e iperfosfaturia: iperparatiroidismo primario, ipervitaminosi D, patologie neoplastiche, sindrome di Cushing, acidosi del tubulo renale distale, ipercalciuria normocalcemica.

Trattamento
Il paziente deve essere valutato con accuratezza per evidenziare eventuali cause di ipercalcemia; in questo caso il trattamento consiste nella risoluzione delle cause sottostanti.

Negli altri casi può essere intrapreso un trattamento medico. Dal momento che gli uroliti di fosfato di calcio sono frequentemente piccoli e multipli, può aumentare il rischio di ostruzione uretrale. Di conseguenza dovrebbe essere presa in considerazione  la rimozione degli uroliti.

Dieta – Non vi è un regime dietetico ottimale per la prevenzione degli uroliti da fosfato di calcio. Generalmente si suggerisce: un maggiore apporto idrico e le direttive già elencate per la prevenzione delle recidive da CaOx, con particolare cautela nell’evitare una eccessiva alcalinizzazione delle urine che potrebbe portare ad una diminuita solubilità del fosfato ed ulteriore precipitazione di cristalli.

ALTRI UROLITI
Meno comunemente possono essere identificate altre forme di urolitiasi.

SILICE
Questo minerale è presente in quantità minime nelle proteine animali. La fonte alimentare è solitamente vegetale: pula di riso o di soia che possono essere aggiunte all’alimento per aumentare la quota di fibre, mentre il glutine di frumento viene utilizzato come fonte proteica a basso costo. L’ingestione di terriccio può contribuire alla formazione di questi rari uroliti, per i quali non è possibile intraprendere un protocollo di dissoluzione.

FARMACI
Fluorchinoloni, tetracicline, sulfonamidi, primidone, allopurinolo^_[xxiii]

MELAMINA
La melamina è una base organica che non può essere metabolizzata dai mammiferi e non ha nessun valore nutrizionale nel cane e nel gatto. Dato il suo contenuto in azoto, è utilizzata come fertilizzante in alcuni paesi. Nell’industria, trova impiego nella produzione di plastica o di materiali utilizzati per gli utensili da cucina. Il suo utilizzo, come additivo alimentare, è illegale in Europa e negli USA. In Cina viene utilizzata come additivo negli alimenti per animali. La sua combinazione con acido cianurico ha determinato episodi di nefrotossicosi letale negli animali da affezione ed urolitiasi nel cane. I cristalli sono tondeggianti marroni-giallastri con striature radiali e danno luogo a calcoli grigio-giallastri_^[xxiv].